軽症例では外用療法が中心となります。中等症では光線療法や内服療法を追加します。難治性の中等症や重症例では、生物学的製剤が使用されます。
🔷外用療法
ステロイド外用薬とビタミンD3外用薬、ステロイド・ビタミンD3配合剤が基本の治療薬です。ステロイド外用薬は即効性がありますが、長期使用による皮膚萎縮や毛細血管拡張などの副作用を軽減し、なお効果を高めるために最近は、ステロイド・ビタミンD3配合剤が多用される傾向にあります。ビタミンD3外用薬には刺激性があり、広い面積に、特に萎縮した皮膚への使用、腎機能低下などにより、高カルシウム血症をきたすことに注意を要します。タクロリムス軟膏（プロトピック軟膏）は保険適用外ではありますが、顔面、陰部などステロイド外用剤が使用しにくい部位には有効性が示されています。また新規のブイタマークリーム（タピナロフ）は今後の有効性の評価が期待されるところです。
🔷光線療法
ナローバンドＵＶＢ療法は広く使用されており、外用剤（ビタミンD3、ステロイド・ビタミンD3配合剤）、（内服療法（チガソン、オテズラ）との併用の有効性も示されています。一方シクロスポリン、MTXとの併用は禁忌です。難治部位にはエキシマライトの照射も有効です。またPUVA療法、PUVAバス療法も有効です。ただ、水銀灯の製造禁止、規制等に伴い、将来はLED化を進めていかなければならないそうです。
🔷内服療法
◎エトレチネート（チガソン）
・・・ビタミンA酸の誘導体。催奇形性があるために、若年者には使いづらい薬剤です。（女性は2年間、男性でも１年間の避妊が必要）。しかし一方で、免疫抑制が無いために高齢者にも比較的安全に使用可能です。膿疱や角化の強い病変（膿疱性乾癬を含む）に高い効果が期待できるとされます。また光線療法との相乗効果も期待できます。皮膚の菲薄化をきたし易く、口唇、手指の荒れを訴えることが多いです。それで、10mg/日などの低用量から開始します。また骨硬化、脱毛、肝機能障害、高脂血症などにも注意が必要です。
◎シクロスポリン（ネオーラル）
・・・T細胞を標的とした免疫抑制薬です。T細胞活性化に必須なカルシニューリンを阻害することにより効果を発揮します。乾癬の病態に免疫機序が関与することを実証するきっかけを作った薬剤でもあります。当初は５mg/kg/日で投与開始されていましたが、副作用として高血圧や腎機能障害などが高頻度にみられ、現在では比較的低用量2.5mg~5mg/kg/日で開始されています。低用量の1.5~2mg/kg/日朝食前投与する方法も好まれています。欧米では投与期間は１，２年と限定されていますが、低用量で副作用をチェックして、適宜増減、休薬などで調整していけば、より長期にも使用可能という考えもあります。比較的安価で有効な薬剤です。
◎アプレミラスト（オテズラ）
・・・PDE4阻害剤です。cAMPを上昇させ、活性化した免疫細胞・表皮細胞のバランスをとる免疫調整薬です。臨床効果は個人差が大きいですが、免疫抑制作用が無く比較的安全で、内服中の血液検査も必須ではありません。それで、クリニックなどでも使い易い薬剤です。指趾炎などの関節症状にも有効です。内服初期に下痢、吐気、頭痛などの副作用が生じやすくその周知が必要です。
以下の全身療法は、免疫抑制などによる副作用が生じる可能性があるために日本皮膚科学会の生物学的製剤使用承認施設での使用が求められています。しかし、最近は施設要件が緩和され、病診連携が図られて、緊急時の対応が確立できれば、クリニックなどでも使用できるようになってきています。
◎メトトレキサート（リウマトレックス）
・・・葉酸代謝を阻害することで核酸合成を抑制する免疫阻害薬です。関節リウマチのアンカードラッグとなっていますが、乾癬ではアンカードラッグにはなりえません。TNFαと併用して乾癬性関節炎に使用されることが多いです。末梢関節炎には有効ですが、体軸型には効果は期待できません。安価で内服薬剤もあり使い易い薬剤ですが、重篤な副作用の生じることもあり、薬剤に精通した医師が使用すべきです。６mg/週から開始し、適宜増量します（６～１６mg)。誤った過量投与によって重篤な骨髄抑制をきたしますので、特に認知機能の低下した高齢者には使用すべきではありません。また腎機能障害者、妊婦、授乳婦への使用は禁忌です。間質性肺炎、肝線維症にも注意が必要です。葉酸併用は必須ですし、骨髄抑制の緊急時にはロイコポリンレスキュー（ロイコポリン救済療法）を施行します。
◎デュークラバシチニブ（ソーティクツ）
・・・経口Tyk2（チロシンキナーゼ）阻害薬です。Tyk2は細胞外の刺激シグナルを細胞内に伝達するために働くリン酸化酵素群の一つであるヤヌスキナーゼ（JAK)ファミリーで、JAK1,2,3とTyk2の４種類のうちの１つです。他のJAK阻害薬と異なり、pseudo-domeinに結合してアロステリック阻害で効果を発現するために他のJAK-SATAT経路を阻害せず、選択的にTyk2のみを阻害します。従って、他のJAK阻害剤に見られる血球系の副作用はほぼ認めず、ステラーラなどの生物学的製剤とほぼ同等の臨床効果をきたします。それで、飲むステラーラとも俗称されることもあるそうです。
新規薬剤ですので、副作用、PsAに対する効果など、今後の症例の集積が待たれるところです。
＠ウパダシチニブ（リンヴォック）
・・・JAK１阻害薬です。csDMARD,PDE-4阻害薬で効果不十分な乾癬性関節炎(PsA)に適用になります。15mg/日 １回経口投与します。他の生物学的製剤と同様の結核、肝炎等の予防措置をとります。帯状疱疹の発生頻度が上昇することに対しても注意が必要です。ウパダシチニブには、副作用の懸念はありますが、心血管リスクの高い人、高齢者などを避けるなどの高リスク因子の人を除外すれば、即効性はあり、生物学的製剤匹敵する有用性を示します。催奇形性があるために妊婦には禁忌です。
🔷生物学的製剤
この製剤の利点は特定の標的分子に対する高い特異性にあります。ピンポイントで作用するためにコルチコステロイドのような広範囲の作用、副作用は避けられます。副作用は標的分子に対する直接作用に限られます。
＜TNF阻害薬＞・・・広範囲の炎症に関与する分子であるために適応範囲も広く、心血管イベント抑制の報告も多いです。他の生物学的製剤に比較すると感染症のリスクはやや高めです。脱髄疾患がある場合は禁忌です。市販後調査でニューモシスチス肺炎の発生もみられており特段の注意が必要です。
＠インフリキシマブ（レミケード）。キメラ型抗体。静脈注射（点滴）。0,2,6週以後8週間隔。5mg/kg(効果不十分な場合は10mg/kgまで増量あるいは4週間隔まで期間短縮可能。）膿疱性乾癬、紅皮症、関節症性乾癬など重症型にも有効率が高く即効性です。一方、キメラ型抗体であるために抗インフリキシマブ抗体の発現による二次無効例、特に再投与時にアナフィラキシー様症状などを含む重篤な投与時反応が起こる可能性があります。
＠アダリムマブ（ヒュミラ）。完全ヒト型抗体。皮下注射、在宅自己注射が可能。2週間隔。40mg（初回は80mg,効果不十分な場合は80mgまで増量可能。レミケードの二次無効例にも効果が期待でき、長期投与でも、最投与でも安定した効果が期待できます。
尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬
＠セルトリズマブペゴル（シムジア）。ペグ化、ヒト化型抗体。皮下注射、在宅自己注射可能。2週間隔。400mg、症状安定後は200mg2週あるいは400mg4週間隔も可能。ペゴルはFc領域を持たないために、胎児性Fc受容体を介した経胎盤移行が行われず、乳汁への移行性も少ないために妊婦、産婦、授乳婦への投与がし易い薬剤です。
尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬
＜IL-12/23阻害薬＞
＠ウステキヌマブ（ステラーラ）。ヒト型IL-12/23p40抗体。皮下注射。自己注射は不可。0,4週以降12週間隔。45mg、90mgへの増量可能。IL-12/23p40抗体であり、当初はTh0からTh1へ誘導するIL-12を抑制することが乾癬の治療につながることが期待されましたが、その後2000年にIL-23が発見され、これがｐ19サブユニットやIL-12と共通のp40サブユニットからなるヘテロダイマーであることが明らかになり、むしろIL-23を抑制することによって効果を発揮することが明らかになってきました。有効性はやや劣るものの、長期使用に耐え、治療継続率も高く、高齢者にも比較的使い易い薬剤です。
尋常性乾癬、関節症性乾癬
＜IL-17阻害薬＞
IL-17製剤はCrohn病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の症状を増悪ないし発症させる危険性があります。また真菌感染症特にカンジダ症、細菌感染症などへの注意が必要です。IL-17シグナルを受容体レベルで広く阻害するブロダルマブではカンジダ症が最も高頻度にみられます。
＠セクキヌマブ（コセンティクス）。ヒト型IL-17A抗体。皮下注射。在宅自己注射可能。0,1,2,3,4週、以後4週間隔。300mg（体重60㎏以下の患者は150mg可能）。IL-17は乾癬病巣形成に直接関与するエフェクターサイトカインであり皮膚への有効性は高いです。またIL-17AはRANKLの発現誘導を介して破骨細胞の形成促進に関与し、また炎症性サイトカインと協同して骨、軟骨の破壊にも関与しています。従ってそれを抑制する同剤は関節症性乾癬への有効性も高いです。
2021年9月からセクキヌマブの6歳以上の小児に対する適応拡大が承認されました。
尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬
＠イキセキズマブ（トルツ）。ヒト化型IL-17A抗体。皮下注射。在宅自己注射可能。12週まで２週間隔。それ以後4週間隔。（効果不十分なら2週間隔継続）。
80mg、初回は160mg。オートインジェクターを用いた投与時の疼痛がみられやすいですが、冷却すること、投与部位を変える事で軽快することも多いです。
他の製剤より早期に効果がみられます。
尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬
＠ブロダルマブ（ルミセフ）。ヒト型抗IL-17受容体(R)A抗体。皮下注射。在宅自己注射可能。1回210mg。0,1,2週以後2週間隔。ブロダルマブはIL-17A,F,Cの働きも抑制します。従って効果は高く速効性があります。
尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬
＠ビメキズマブ（ビンゼレックス）。ヒト化抗IL-17A,IL-17F抗体。皮下注射。在宅自己注射は不可。1回320mg。初回から16週までは４週間隔、以後8週間隔。状態に応じて16週以降も4週間隔可能。
尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症
アダリムマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブとの直接比較試験により、ビメキズマブの非劣性、優越性が認められています。Armstrongらのネットワークメタ解析によると10週から16週でのPASI90、PASI100達成率においてすべての生物学的製剤に比べ統計学的に優位性を示した、とのことです。また抗IL-17製剤で懸念される炎症性腸疾患悪化についてもビメキズマブの臨床試験で有害事象の有意な増加はみとめられなかったとのことです。腸管においてはIL-17Fを抑制すると制御性T細胞の誘導能を持つ細菌が増加し、結果Tregが誘導され大腸炎を抑制することがマウスで報告されていて、大腸ではIL-17Aと17Fが異なる働きを持つとされています。このことがdual inhibitorであるビメキズマブの腸での有害事象の増加がなかったことの要因と考えられています。
＜IL-23阻害薬＞
＠グセルクマブ（トレムフィア）。ヒト型抗IL-23p19抗体。皮下注射。在宅自己注射不可。1回100mg、初回、4週後、以降8週間隔。尋常性乾癬でのアダリムマブ、ウステキヌマブとの直接比較では高い有効率を示しました。
尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬
＠リサンキズマブ（スキリージ）。ヒト化型抗IL-23p19抗体。皮下注射。在宅自己注射不可。1回150mg、初回、4週後、以降12週間隔。状態に応じ75mgも可能。
尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬
＠チルドラキズマブ（イルミア）。ヒト化型抗IL-23p19抗体。皮下注射。在宅自己注射不可。1回100mgを初回、4週後、以降12週間隔。
尋常性乾癬
＜IL-36阻害薬＞
＠スペソリマブ（スぺビゴ＞ヒト化型抗ヒトIL-36抗体。1回900mg、90分かけて点滴静注。急性症状持続時は初回投与１週間後に900ｍｇ追加可。
膿疱性乾癬(急性症状の改善)
乾癬の治療方針は、重症度、合併症の有無などにより異なってきます。飯塚 一 先生による「乾癬治療のピラミッド計画」は視覚的に分かり易く患者さんへの説明もし易いツールです。
軽症例ではステロイド外用薬とビタミンD3外用薬が中心となり、中等症には内服療法や光線療法を追加します。難治性の中等症や重症例では生物学的製剤も使用されます。数多い全身療法の中でどのような薬剤を選択するか、は大凡の基準はありますが、生物学的製剤にしても、現在は12種類、バイオシミラーも含めると18種類もの多さになります。有効性、安全性、利便性、患者さんの希望など個別の要因を勘案しながら、選択されている現状かと思われます。
近年では乾癬は全身性炎症性炎症性疾患として認識されるようになり、罹病期間が長期に及ぶにつれて疾患負荷が蓄積します(生涯累積障害（CLCI：cumulative life course impairment)ので、より早期から積極的に治療を行って疾患をコントロールしていくことが重要だとする考え方が有力になってきています。
特に不可逆的な関節変形をきたす関節症性乾癬、メタボから心血管イベントを来し易い患者群ではそのことが重要視されています。
関節症性乾癬(乾癬性関節炎:Psoriatic arthritis:PsA)、膿疱性乾癬では診療ガイドライン、乾癬の光線療法ガイドラインが作成され、また乾癬における生物学的製剤、JAK,Tyk2阻害薬の使用ガイダンスも作成されています。以下に乾癬の中にあって特段の注意を要する乾癬性関節炎、膿疱性乾癬についての治療法概略を記してみます。
【関節症性乾癬(乾癬性関節炎:Psoriatic arthritis:PsA)】
PsAの治療は、皮膚科医、リウマチ医のみならず、理学療法士など多職種の協同作業が必要とされています。従来型の抗リウマチ薬(csDMARDs)では最小疾患活動性(minimal disease activity (MDA))基準に達しない場合にはPDE4製剤(oligo～polyarthritis抑制効果,末梢関節炎や指趾炎),MTX,JAK阻害薬、生物学的製剤などが考慮されます。当初はTNF-α阻害薬が第一選択肢でしたが、現在ではIL-17阻害薬も同等の位置付けです。IL-23p19製剤については、予防的にPsAに対してその進行を抑制する効果が示されていますが、進行期、関節破壊の炎症期についてはやはりやや劣る（特に体軸型）と考えられています。ウパダシチニブは即効性の高い薬剤ですが、安全性への懸念があります。心血管イベントハイリスク群、高齢者などを避ける群を選択すればTNF-α群と同等のリスクとされます。Tyk2阻害薬については効果はやや劣るものの、内服薬という簡便さ、安全性から期待されています。PsAの中でもクラスターが3群に分ける考えもあり、治療効果も分かれるそうで、それによる治療法も分かれてくるかもしれません。
【膿疱性乾癬】
急性期は心・循環不全が多いのでARDS/capillary leak症候群と心・循環不全への対応、全身管理が重要です。その上で薬物療法を選択します。
・エトレチネート・・・0.5~1.0mg/kg/日から開始します。催奇形性、小児の骨端線早期閉鎖のため若年者には使いづらい薬ですし口唇炎、、肝障害、視力障害への注意も必要です。尋常性乾癬よりも効果が高いとされます。
・シクロスポリン・・・2.5~5.0mg/kg/日から開始します。小児、妊婦にも使用されることがありますが、本人、保護者の同意を必要とします。高血圧、腎障害に注意が必要です。
・メトトレキサート・・・上記薬剤に抵抗性の場合、関節症状の激しい例に使用されます。妊婦には禁忌ですし、肝腎障害、骨髄抑制に注意が必要です。
・副腎皮質ステロイド・・・そもそも膿疱化を誘発する薬剤でもありますから第一選択にはなりませんが、全身症状や関節症状が激しい場合に一時的に考慮されます。プレドニン1mg/kg/日程度。
・生物学的製剤・・・TNF-α、IL-17,IL-23p19阻害薬で保険適用を有する薬剤を使用します。2022年からは急性期症状の緩和のためにIL-36阻害薬（スペソリマブ）も認可され、著効を呈することが報告されてきています。どのような症例に対しての使用が適切かはこれからの検討課題かと思われます。
・顆粒球単球吸着除去療法・・・酢酸セルロースビーズの入ったカラムを通して30ml/分の流速で60分血液を循環させます。活性化した顆粒球と単球を吸着除去することで炎症を抑制します。週に1~2回、合計5~10回施行。体重25kg以上の小児、妊婦にも使用可能です。
治療の概要は概ね上記のようです。これで、成書を繋ぎ合わせて調べてみた乾癬治療の全体像は以上ですし、小生が敢えてここに調べて列記するまでもなく、乾癬の専門家の解説書や診療ガイドラインを読んだ方がずっと正確かつ明快なことは分かりきったことです。
しかし、実地医療の現場ではここには(解説書には)出てこない様々な声を漏れ聞きます。
その一旦をあげると。
#私はそんな高い薬代を払う余裕はありません。
#収入が減ったから高い注射はやめたい。
#病診連携でバイオもクリニックで使えると言うけど、何十万円もする薬を職員が間違って落としたらどうするの、地震、停電で薬がダメになったらどうするの。受診をドタキャンされたら、等などのリスク。
#バイオ使用中の患者さんが週末に突然、蜂窩織炎になった、高熱をだしたとして来院したらどうするの。
#良くなって来たから注射を止めたいと希望する患者さんも結構多いらしい。
このほかにも現場では医師も患者さんも色々な悩みを抱えているようです。
次回は乾癬診療に日々携わっている専門の先生方の成書にはあまり出ない工夫の一端を講演内容などを参考にしながら取り上げてみたいと思います。
特に高額医療費、医療経済の問題、病診連携、バイオフリーへ向けての問題に焦点を当ててみたいと思います。