月: 2016年10月

【イピリヌマブ】
抗CTLA(cytotoxic T-lymphocyte)-4抗体 (イピリムマブ: ヤーボイ)はIgG1型完全ヒト化モノクローナル抗体です。CTLA-4に結合してT細胞の活性化と増殖を促進します。
この薬剤と、メラノーマ特異抗原であるgp100ワクチン単独、またこの両者を使用した3群間でダカルバジン既治療のメラノーマ患者の比較試験が行われました。その結果併用群の全生存期間の優越性が明らかになりました。
また無治療メラノーマ患者に対して、イピリヌマブとダカルバジン併用群、ダカルバジン単独群間の比較試験が行われました。その結果併用群の全生存期間の優越性が明らかになりました。
その差は当初は変わらず、3ヶ月後から徐々に明らかになり、特徴的なことはイピリヌマブ併用群では2年以降の生存率の低下が止まっていることでした。すなわち一部の例ではありますが、奏功例では長期の生存がのぞまれるという事です。
2011年には米国のFDAで認可されました。本邦でも2015年7月に認可されました。
3mg/kgで3週間おきに4回使用します。奏功率は国内外ともに同等とされます。
【ニボルマブ】
1992年に京都大学本庶佑研究室(石田、岩井ら)によってPD-1(programmed cell death 1) が発見されました。T細胞の細胞死に際して発現される遺伝子ですが、当初はその機能は不明でした。その後、抗原提示細胞上に発現するリガンドPDL-1, PDL-2がT細胞表面のPD-1と結合するとT細胞に抑制的シグナルが伝達されT細胞活性化を抑制することが判明しました。またPDL-1はメラノーマを含め様々ながん細胞にも発現しており、活性化T細胞のアポトーシスを誘導していることも判明しました。
2005年、抗PD-1完全ヒト型IgG4モノクローナル抗体であるニモルマブが作製され、2006年から米国 、2009年から本邦で臨床試験が始まりました。
外国では3mg/kg 2週ごと、国内では2mg/kg 3週ごとに投与する試験が行われ、ダカルバジンに対して優越性が示されました。そして2014年9月に世界に先駆けて本邦でオプジーボとして切除不能のメラノーマに対して上市されました。発売後1年間ですでに1000例以上使用されているとのことです。
米国では2014年に別の抗PD-1抗体であるペンブロリズマブがFDAにより認可されています。
【併用療法】
抗CTLA-4抗体と抗PD-1抗体は作用点が異なるので理論的に併用が可能です。実際に併用療法は海外において臨床試験がなされています。その結果では併用群、ニボルマブ単独群、イピリムマブ単独群の順に生存率が高かったとされます。併用の効果はPDL-1陰性の患者に大きくみられました。
またイピリムマブとBRAF阻害薬であるベムラフェニブとの併用試験も行われましたが、重篤な肝障害のために中止になっています。
いろいろな形での併用療法は試みられているものの、有害事象や薬剤が高価であることなどもあり、安直に試みるべきではなく、まだ試験段階のようです。
免疫チェックポイント薬はメラノーマだけではなく、肺癌など他の癌治療にも有効でブレークスルーと言われるほどに癌治療に革命的な変化をもたらしましたが、数割程度の患者にしか効かない、非常に高額であり医療費の高騰をもたらし、いわゆる「経済的有害事象(financial toxicity)」という言葉も使われるなど経済的な懸念もあります。
最近免疫チェックポイント阻害薬の有効性が事前に判定できるバイオマーカーの研究も進んでいるとのことです。
PDL-1の発現の多寡、IL-9の発現なども報告されています。前もって効果のある患者さんが分かれば医療費の節約にも寄与すると思われます。

参考文献

宇原　久　メラノーマに対する免疫チェックポイント阻害薬　
第46回日本皮膚科学会生涯教育シンポジウム　新規に登場した薬剤の使い方　より　2016.8.21

山﨑直也　免疫チェックポイント療法とその副作用対策：臨床皮膚科 70(5 増): 131-136,2016

為政大幾　特集◆メラノーマの薬物療法　ニボルマブ――効果と安全性について――　皮膚臨床 57(11);1647~1653,2015

吉野公二　悪性黒色腫における薬物療法の展望　J Visual Dermatol 15:558-562,2016
特集　免疫チェックポイント阻害薬のirAE 責任編集　吉野公二

癌免疫（癌に対して免疫反応は起こるが抑制されている）の仕組みと、それに作用する免疫チェックポイント阻害薬の機序についてみてみたいと思います。

１）プライミングフェース
抗原提示細胞といわれる樹状細胞がその中心になります。
がん細胞はその表面に特有の分子を出してがん抗原となっていることが多いとされます。腫瘍局所でそのがん抗原を取り込んだ樹状細胞は活性化しながら所属リンパ節に遊走します。
そこで樹状細胞はナイーブＴ細胞に抗原情報を提示し、樹状細胞表面のＢ７分子と、Ｔ細胞表面のＣＤ２８分子が結合しＴ細胞は活性化されます。
ところが活性化Ｔ細胞はCTLA-4やPD-1という抑制性のレセプターも出すようになります。B7分子がCTCL-4分子と結びつくとＴ細胞は不活化してしまいます。これを阻害するのが抗CTLA-4抗体であるイピリムマブです。
これが不活性化という負のシグナルを阻害して免疫を賦活します。

２）エフェクターフェース
こちらは細胞障害性Ｔ細胞と癌細胞との関係です。
細胞障害性Ｔ細胞（キラーＴ細胞）はMHCクラスＩと結合します。これが癌抗原ペプチドを認識して癌細胞と結びつき癌細胞を攻撃します。Ｔ細胞上の抑制性レセプターのPD-1と一部のがん細胞に発現しているPD-L1分子が結合すると抗腫瘍効果は抑制されます。これを阻害するのが抗PD-1抗体であるニボルマブです。現在はニボルマブ(nivolumab)の他にペンブロリズマブ(pembrolizumab)が欧米では使用されています。
また抗PDL1抗体であるアベルマブ(avelumab)はメルケル細胞癌に、アテゾリズマブ(atezolizumab)は非小細胞性肺癌に使われているそうです。

CTLA-4はプライマリーフェースに、PD-1はエフェクターフェースに働く、という通説になっていますが、それ程単純ではなく、両方のフェースに働くという研究もあるそうで、実際はもっと複雑な機序があるそうです。

３）制御性Ｔ細胞(regulatory T cell: Treg)
CTLA-4分子はTregにも発現しており、細胞障害性Ｔ細胞の機能を抑制して腫瘍を増大させます。また腫瘍局所に存在するTregは細胞障害性Ｔ細胞による攻撃から癌細胞を守る働きがあります。
抗CTLA-4抗体はTregに発現しているCTLA-4に作用してＴ細胞の不活化を阻害します。それによって抗腫瘍効果を高めると考えられています。

参考文献

特集　免疫チェックポイント阻害薬のirAE　責任編集　吉野　公二
大塚　篤司：基礎からみた免疫チェックポイント阻害薬の効果と有害事象．J Visual Dermatol 15: 563-567,2016

上記文献より

癌の免疫療法の歴史はかなり古くからあることを前回書きました。(それは当日の講師の宇原先生のブログにも詳しく書いてあることも書きました。)
しかし、動物実験などではキラーT細胞などの獲得免疫は有効でも、実際のヒトに対してはあまり有効ではありませんでした。では癌に対して免疫が無いのかというとそうではなく、癌細胞自身が免疫が働いて攻撃されるのを免れる(抑制する)仕組みを持っていることが分かってきました。
1975年にダカルバジン(Dacarbazine: DTIC)がメラノーマの抗癌剤として使われだしてから、30年以上それを越える薬剤は開発されませんでした。
2011年、免疫チェックポイント阻害薬である抗CTLA-4抗体のイピリムマブ(ipilimumab)が初めてDTICに比べてより効果のある治療として報告され、米国のFDAでメラノーマに対して認可されました。これが新規の癌免疫療法の幕開けとなり、さらに抗PD-1抗体(ニボルマブ)の登場で大きな進展を遂げつつあります。

癌細胞が免疫を回避する仕組みと、それを阻害し、免疫を活性化する免疫チェックポイント阻害薬のメカニズムは複雑で素人には簡単には理解できませんが、教本をたよりに試みてみたいと思います。

CD8陽性の細胞障害性T細胞が癌細胞を攻撃するのに2つの局面が重要だそうです。
1つ目は癌抗原を取り込み、それをT細胞に伝える樹状細胞とT細胞との間の関係、ここに関与するのが抗CTLA-4抗体のイピリムマブです。これをプライミングフェースといいます。
2つ目はT細胞と癌細胞との間の関係、ここに関与するのが抗PD-1抗体のニモルマブ(オプジーボ)です。これをエフェクターフェースといいます。

詳細は次回に。

メラノーマに使われてきた抗がん剤の代表は1970年代からずっとDTIC(ダカルバジン)でした。しかしその効果は極めて限定的でした。
ところが、2011年にBRAF阻害剤のvemurafenibと抗CTLA-4抗体であるipilimumabが米国FDAに認可され、2013年にはBRAF阻害剤のdabrafenibとMEK阻害剤のtrametinibが認可を受けました。これらの薬剤の登場で進行期悪性黒色腫の治療成績は大きな転換期を迎え、著しい向上をみました。
ここでは、分子標的薬と免疫チェックポイント阻害薬のうちの、前者について述べてみます。

分子標的薬による悪性黒色腫の治療

【細胞の増殖病態】
細胞の増殖、分化、刺激応答などの基礎的研究によって、種々の細胞内シグナル伝達経路が解明されてきました。その中で、2002年には悪性黒色腫の約半数にBRAF変異があることが見出されました。これは、MAPK経路の中の一つの遺伝子です。
【MAPK経路】
MAPK(mitogen-activated protein kinase)は一般にマップキナーゼとよばれます。細胞の増殖や分化、ストレス応答、アポトーシス誘導などにおいて重要な役割を担うシグナル伝達経路の一つです。その中で、RAS-RAF-MEK-ERKは古典的MAPキナーゼに属します。酸化ストレスや種々のサイトカインの刺激によって活性化されます。MAPKKK(MAP3K)→MAPKK(MAP2K)→MAPKと順に酵素によって変化していき最終的に生物学的な働きを示します。
RAFがMAP3Kに、MEKがMAP2Kに、ERKがMAPKに相当します。
【BRAF変異】
白人の悪性黒色腫では50-70%に変異を認めるそうです。日本人ではこれより少なく約3割程度。変異の90%はコドン600のバリン(V)がグルタミン酸(E)に変わる点突然変異(V600E)でBRAFが100倍以上に活性化され、異常な細胞増殖をきたします。BRAF変異は比較的若年の患者で表在拡大型や結節型に多く、末端黒子型や粘膜悪性黒色腫では少ない傾向があります。すなわち慢性的、持続的な紫外線暴露(chronic sun-damage:CSD)を伴わない、non-CSDのタイプのメラノーマに変異が多いといえます。日本人では末端黒子型のメラノーマが多いことと合致しています。この傾向は中国人でも同様のようです。
【BRAF阻害薬】
ベムラフェ二ブ(ゼルボラフ)は世界で一番最初に認可されたBRAF阻害薬です。その奏功率、生存期間などいずれもダカルバジンより優れていました。
2番手として登場したdabrafenibは脳転移例にも効果があったとのことです。
BRAF阻害薬の問題点として、薬剤耐性の発現があります。ほぼ全ての例で数ヶ月から1年以内に耐性を生じ、病勢が再燃します。その機序はMAPK経路の再活性化によるとされていますが、詳細は不明です。
それを克服する試みは色々となされています。ベムラフェ二ブの間歇投与によって耐性の発現を抑えられる可能性もあります。
【MEK阻害薬】
BRAFの下流に存在するMEKを阻害する薬剤にはtrametinibは2013年に米国FDAの認可を受けています。それ単独では奏功率は20%程度と低いですが、BRAF阻害薬と併用することによって耐性発現の抑制とそれに伴う生存期間の延長が認められました。また副作用として生じる有棘細胞癌の発生も抑制しました。またこれはNRAS変異を有する症例にも有効であるとのことです。
【副作用】
BRAF阻害薬の副作用として最も重要なものは投与後6~24週後に発生する
上皮性腫瘍があります。ケラトアカントーマ、有棘細胞癌などの報告があります。またダリエ病や毛髪異常などの皮膚病変もみられます。
その他に関節痛、倦怠感、光線過敏症、脱毛などもみられますが、多くは認容可能な範囲の副作用です。また肝機能障害、心電図異常、ブドウ膜炎、結膜炎の報告もあります。
【その他の経路】
MAPKの上流のNRAS変異も20~30%に、そのさらに上流の受容体型チロシンキナーゼであるKITの変異も5％程度に認められます。
またKIT,NRASに続くP13K、Akt、mTOR経路に関わる遺伝子異常はMAPK経路ほどではないものの認められ、それを標的とする薬剤の効果も検討されていますが、それほどの効果はでていないそうです。

今後は耐性発現の機序の解明、その簡便な検査法の開発、他剤との併用効果の検討が求められています。

参考文献

竹之内辰也 ベムラフェ二ブーBRAF阻害薬の作用機序から治療戦略までー 皮膚科の臨床57(11);1655~1660,2015

宇原 久 MAPK経路とP13K/Akt/mTOR経路 皮膚科臨床アセット 17 皮膚の悪性腫瘍 実践に役立つ最新の診断・治療
総編集◎古江増隆 専門編集◎山﨑直也 東京 : 中山書店 ; 2014. pp65-71.

日曜日は学会もほぼ終わりです。1階のフロアーを使って、美容皮膚科のセッションが集中的に行われるだけとなっていました。自分では美容皮膚科はやらないのですが、折角まとまって講演があるので、フィラーとボトックスのセッションを覗いてみました。フィラーのセッションでは、台湾からの若いドクターも口唇周りの注入について講演していました。そういえば以前のEADVでは韓国の若いドクターも美容の講演をしていました。いずれも欧米人とアジア人の骨格や審美眼点の違いについて強調していました。しかも達者な英語で。この分野は科学というより、芸術的なセンス、能力を要求される分野なのかもしれません。ただ当然医学的知識に裏打ちされるべき施術で、血管の閉塞を始め多くのピットフォールが潜んでいる事も強調されていました。
企業展示でもそうですが、美容分野での中国、韓国の企業の積極的な進出は目覚しいように思われます。それに比べて日本企業の展示は皆無なのですが、この辺の事情はどうなのでしょう。この方面に疎くてよく解りませんが。
日本人の若い先生も将来はEADVでも日本からの美のうんちくを発信していただきたいと思いました。
お昼には、閑散となって機材、ブースなどの後片付けも始まった学会場を後にしました。
以前、閉まっていて入れなかったベートーベンのハイリゲンシュタット遺書の家に行こうと思っていましたが、折から降り出した雨で出鼻を挫かれました。
それで当初予定していて雨でも大丈夫な美術史博物館に行きました。そこはハプスブルク家の至宝を集め フランツ・ヨーゼフI世が贅を尽くして造らせた美術館だそうです。
時間に余裕があったので、1階のエジプト、ギリシャ展示も割とゆっくりと見て回りました。それでもやはり見たかったのは2階の絵画でした。ブリューゲルの「雪中の狩人」、何故か心惹かれます。大方の絵は忘れたのにこの絵には再会したい思いがありました。「農民の結婚式」も臨場感に溢れ、その場の人が今にも動き出しそうです。かと思うと「バベルの塔」では神話の世界をまるで見てきたかのように描く、ブリューゲルは一体何を描こうとしていたんだろうか、でも気になる絵ばかりです。あと、ベラスケスの王女マルガリータの絵。近づいたらまともな形を成さないレースが遠ざかるにつれ、光り輝いてくる不思議さ。またレンブラントの老いてゆく自画像。彼の後半生の暗転を暗示しているかのようです。ここの美術館の絵画は何度でも観に来たくなる絵が多くありました。もっと滞在していたいウイーンをあとに夜はワルシャワへと向かいました。ショパンの生家に行き、ショパンの小コンサートを楽しんでくる予定です。

ケストナー通りも朝になると静まりかえって、日中の喧騒が嘘のようです。朝からメイン会場で講演を聞きました。午前の最後のプレナリーセッションの一人は慶應大学の天谷教授の講演でした。かつて千葉県皮膚科医会で講演された内容も含まれていましたが、さらにバージョンアップした内容でした。皮膚のバリア構造の話、それに加えて、アトピー性皮膚炎で皮膚表面のmicrobiomeが大きく関与していることをADAM7ノックアウトマウスを使った実験などで解説してました。ライブイメージングによって皮膚の3次元構造や細胞の動きを臨場感を持ってみせる手法は久保先生や椛島先生の講演で大分慣れましたが、初めて見る人にとっては、新鮮な驚きだったと思います。講演の後の拍手がしばらく鳴り止まなかったのも素晴らしい内容だったからでしょう。
午後は、郊外のウイーン中央墓地へ行ってみました。国鉄(Sバーン)で行きました。駅に降り立ってすぐに墓地はありましたが、高いレンガ壁沿いに歩けども歩けども入り口はありません。しばらく歩いて入り口に辿り着きましたが 、同じ駅でもトラムの駅が入り口前でした。広大な墓地でした。2番目の入り口から入って中央の教会まで大きな通りがあり、途中の左手に著名な音楽家達を祀った一画がありました。モーツァルトの記念碑を中央に、その左右にベートーベン、シューベルト、ブラームス、ヨハン・シュトラウスなどの墓が並んでいました。ただモーツァルトはその死の真相も、埋葬地も不明なのだそうですが。
帰りは71番トラムでゆっくりと帰りました。途中の下町では週末ということもあってか、蚤の市やお祭りのような賑わいをみせている通りもあって時間があれば立ち寄ってぶらぶら歩きでもしてみたくなる所でした。
夕方はホテルの前で軽めの食事です。賑やかな通りを行く人を眺めながらの食事でした。夜はVolksoperでオペラ椿姫を観賞しました。日本で予約を取っていったのですが(定かな場所まで知らずに来ましたが)  なんと最前列の中央の席でした。指揮者は目の前でオケピもかぶりつきでした。よくあなたは公演中に居眠りすると妻に注意されるのですが、さすがに居眠りどころではありません。音楽も歌も迫力があって素晴らしかったです。ただ、ヴィオレッタの相手役のアルフレードは中国人(系？)で歌は素晴らしかったけれど、何かアレッて感じでした。でもドクトル グレンビル役は日本人でしたから別に国籍にこだわることもないのかもしれませんが。音楽の方でもバイオリンは何人かは多分日本人でした。
２日続きの観劇となり、やや疲れましたが、満足した1日でした。

 

 

ウイーンに来ています。ワルシャワ経由です。今年の9月から、成田直行便が無くなったそうです。日本からの乗客が少なくなったからとか。その分、中国便は増えたそうです。また米国ロサンゼルス便や香港便は新設だそうです。東南アジアや香港便など週に何便も飛んでます。ウイーンに着いたらKALのマークの飛行機も停まっていました。日本からの旅行者はそんなに少ないのでしょうか。
飛行場からエアポート・トレインでウイーン中央駅まではノンストップ16分、地下鉄に乗り換えて、直ぐにオペラ座までやってきました。大分前に泊まったホテルアストリアにまた予約しました。高級ホテルではないものの、オペラ座から直ぐ近くですし、ケルントナー通りも直ぐ前です。
オペラ座の正面のスクリーンを見たら、薄れていた記憶が蘇ってきました。現在上演しているオペラをライブで野外にも観せているのです。部屋は中庭に面して決して広くはないけれど、1人では十分です。
EADVの学会場は、地下鉄で行きます。ドナウインゼルの先の駅でした。インゼルといえば、懐かしい言葉です。多分中洲といったような意味ではないでしょうか。かつて若い頃、よく穂高に登っていました。前穂東壁という岩場があって、その基部の下方に奥又白の池がありました。松高ルンゼを登り、そこでテントを張って登攀の基地にしていました。その上方には急峻な雪渓があり、それを分けていた盛り上がりがインゼルと呼ばれていました。そういえば昔の登山用語には随分とドイツ語がでてきます。シュタイクアイゼン、ハーケン、ザイル、ドッペルゲンガー、リス、リンネ、カンテ、ザイテングラート、ラピーネンツーク・・・戦前の登山用語は、欧州特にドイツ語圏から仕入れたのでしょうね。
それはどうでも良いことで。
こちらでもメラノーマの最新治療の話をしていました。最近は日本でも最新の話を聞くので、そんなにびっくりしませんでした。免疫チェックポイント阻害薬では、本庶先生の写真もでてました。しかしもうひとつのイピリムマブでは他に数名の学者の写真紹介もあり、ノーベル賞も独り占めではないのでしょうか。
治療効果の説明で、免疫チェックポイント阻害薬は、効果は低いものの、一旦効くと 長く続くので、ロングテイルというそうですが、それをオナガザルみたいな小動物に例え、分子標的薬はかなり効くけれども、すぐに耐性ができ効きにくくなるので象の尻尾に例え、これからは恐竜のように胴体も尾も大きな物にしていかなくてはならないといってましたが、中々説得力のある例えと思いました。
夕方からは、ウイーンの旧市街に戻り、シュテファン寺院から、モーツァルトハウスに行ってみました。モーツァルトがウイーンに来て３年住んでいた家だそうです。日本語の音声ガイド付きで色々と説明してました。天上から降り注いでくるような音楽で浮世離れしていたのかと思ってましたが、結構俗っぽいところがあったようでびっくりでした。結構名誉欲や、物欲もあったようで、賭け事やカードが好きで、収入があっても経済観念がなく、社交などで散財し借金をしまくったそうです。引っ越しも数十回したそうです。当時の家具などと共に、楽譜も展示してありました。死の床につきながら書いたというレクイエムもありました。
近くで、ウインナーシュニッツェルとビールで腹ごしらえをして夜は学友協会でモーツァルトコンサートを聴きに行きました。楽士が当時の衣装で演奏し、歌ってくれました。よく耳にするモーツァルトの曲を演奏してくれて、最後はヨハン・シュトラウスの美しく青きドナウで締めてくれるサービスでした。満足してホテルに帰りました。