月: 2024年12月

常染色体潜性（劣性）先天性魚鱗癬で、葉状魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症、道化師様魚鱗癬の3種類があります。全身の潮紅と微細白色鱗屑が特徴で、これらは病変の程度や重症度のみの違いのみとの考えもありますが、症状・病因・遺伝ともに多彩で単一の疾患ではないとの考えもあります。
大部分は潜性遺伝ですが、中には顕性（優性）遺伝を示すものもあるとされます。
　頻度は常染色体顕性遺伝性の魚鱗癬（尋常性魚鱗癬は約250人に1人、伴性遺伝性魚鱗癬は男性2000≁6000人に1人、表皮融解性魚鱗癬は10万≁20万人に1人）と比べると低く、常染色体潜性先天性魚鱗癬では20～30万人に1人、葉状魚鱗癬では50万人に1人、道化師様魚鱗癬では30万人に1人といわれています。ちなみに症候性の魚鱗癬では非常に稀少であり、例えばNetherton症候群では100万人に1人といわれています。

（１）葉状魚鱗癬
出生時にはコロジオン児(膜性の厚い角化物質に覆われた状態で出生し、2，3日うちに乾燥し剥がれ落ちる）として出生することも多く、生下時から暗褐色調で大きく厚い板状、葉状の鱗屑が全身にみられますが、潮紅は目立ちません。眼瞼外反、手指関節の拘縮がしばしばみられます。爪甲肥厚、鉤彎、爪下角質増殖がみられます。顔面、掌蹠も軽度ながら侵されます。症状に軽重があるものの難治性で症状の軽快傾向は通常みられません。
　病因としてTGM1（transglutaminase 1)遺伝子変異によることが多いとされますが、その他にも多数の遺伝子変異の関与が報告されています。
ABCA12, NIPAL4, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22, SDR9C7, PNPLA1, CERS3, LIPN
　病理組織は非特異的ですが、不全角化を伴う角質肥厚、表皮肥厚、顆粒層の肥厚が認められます。
（２）先天性魚鱗癬様紅皮症
コロジオン児として出生することもしばしばみられます。皮膚の潮紅および白色から明るい灰色の細かい鱗屑を広範囲に認めます。紅皮症から鱗屑の範囲、程度は様々です。新生児期には軽度の眼瞼外反、口唇の突出開口を認めることもあります。掌蹠の角化も伴います。
　病因として、TGM1,　ABCA12, NIPAL4, ALOX12Bが同定されています。
　様々な程度の不全角化を伴う角質の肥厚を認めます。
（３）道化師様魚鱗癬
魚鱗癬の中で最も重篤な病型です。出生時には、全身が厚い板状の角質に覆われていて、眼瞼外反、口唇突出、開口、耳介の変形は高度です。皮膚が乾燥するにつれて皮膚表面の引きつれは亀裂を生じます。新生児期の死亡例も稀ではなく、死亡率は３０%に達するともいわれます。近年はレチノイドの使用により長期生存例もみられます。
　病因は皮膚の細胞間脂質輸送に重要な役割を持つ（transporter)ABCA12遺伝子の重篤な機能障害によるとされます。
ABCAの１アミノ酸置換をきたすミスセンス変異では、葉状魚鱗癬に、frameshiftなどのtruncationを呈するナンセンス変異では道化師様魚鱗癬を生じるとされます。
光顕では著明な角化細胞の堆積を認め、電顕では角化細胞内の異常な脂肪滴と顆粒構造、異常な層板顆粒の形成ないし欠損がみられます。

根本的治療法はありませんが、新生児期には保湿剤を中心に輸液管理や感染のコントロールになどの全身管理を行います。
重症例ではレチノイドの全身投与も行われますが、口唇炎、肝機能障害、催奇形性や骨発育障害への注意が必要です。

参考文献

皮膚科学　第11版　編集　大塚藤男　藤本　学　原著　上野賢一　金芳堂　京都　2022
大塚藤男　15章　角化症　pp341-377

標準皮膚科学　第11版　監修　岩月啓氏　編集　照井　正・石河　晃
秋山真志　第18章　角化症　pp271-285

皮膚疾患　最新の治療　2023-2024 編集　高橋　健造　佐伯秀久　南江堂　東京　2022
須賀　康　XIV　角化症　１　魚鱗癬　pp167-168

秋山真志　道化師様魚鱗癬の原因蛋白ABCA12について　臨皮　60(5増）:49-54,2005

滝沢佐和、他　TGM1遺伝子変異が同定された葉状魚鱗癬の姉弟症例　臨皮　69:917-922,2015

江川貞恵、他　エトレチネートが著効を示した道化師様魚鱗癬の１例　臨皮　59:1049-1052,2005

中野さち子、他　道化師様魚鱗癬の兄弟例　臨皮　63:356-361,2009

【補遺】

角層（角質細胞層）は約10層からなり、脱核し死んだ角化細胞は膜状になり、落ち葉を敷きつめたように重層化する。
角層細胞は扁平で、細胞質内は凝集したケラチン線維で満たされている。顆粒層の直上で細胞形態が消失し、好酸性の層状構造をとるようになる。さらに上層では膜状構造へと変化する。電子顕微鏡観察では、高電子蜜な線維間物質と低電子密なケラチン線維のコントラストが明瞭で、これをケラチン模様(keratin pattern)と呼ぶ。　
　また角層細胞には通常よりも厚い細胞膜が存在し、その内側には周辺帯(cornified cell envelope, marginal band)と呼ばれる裏打ち構造が観察される。周辺帯を構成する蛋白は物理的および化学的刺激に対して非常に安定であり、細胞膜を補強する役割を果たしている。（新しい皮膚科　第３版　清水　宏　著　より）

常染色体潜性先天性魚鱗癬の病因遺伝子（JDA eSchool –魚鱗癬　ichthyosis 秋山真志　より）
角層細胞の内側から
１）ケラチン、フィラグリンとその分解産物
２）cornified cell envelope：CCE（周辺帯）
３）corneocyte lipid envelope ：CLE
４）角層細胞間脂質層

角層細胞間脂質層の形成に働く遺伝子
　①アシルセラミドの合成、輸送 CYP4F22, PNPLA1, CERS3, ABCA12
　②cholesterolからcholesterol sulfateへの変換　SULT2B1
CLE形成に働く遺伝子
　アシルセラミドをCCEタンパクと結合させる　ALOX12B, ALOXE3, CDR9C7
CCE形成に働く遺伝子
　CCE前駆タンパクをクロスリンクさせる　TGM1

　　　　　　　　［いつでも他人事で過ごす］

　暖冬に油断してか、久しぶりに風邪をひいて喉をやられました。声が出ないというのは本当に困ったもので人とのコミュニケーションが通じない苛立ちを経験しました。
　しかし、今年は周囲でも亡くなられた方が多くあり、また体調を崩されたりしたことを聞いて淋しい思いをしました。
　また不思議なことに、普段と違って自らの体調が悪く臥せっているときには、先に人生を終えた方々との改めての宿縁を深く想うことがあります。
　時の流れはいつも変わらないのでしょうが、体調が良いときはかえって世事に流されてしまっているかも知れません。
　私たちが師と仰ぐ親鸞聖人の九十年のご生涯で、聖人が六十才を過ぎて関東から京都に帰られてご往生されるまでに関東各地の門弟に与えられたお手紙が四十三通あり「御消息」と呼ばれています。その第十六通は特に人間の領域から離れられぬ私たち凡夫の身ですが、阿弥陀如来の広く平等な領域を気づかされ、間違いなく今救われる身となる「信心決定（しんじんけつじょう）のことを述べられていられます。
　『なによりも、去年・今年、老若男女おおくのひとびとの、死にあいて候らんことこそ、あわれに候へ。ただし生死無常のことわり、くわしく如来の説きおかせおわしまして候ふうえは、おどろきおぼしめすべからず候ふ。まづ親鸞が身には、臨終の善悪をば申さず、信心決定のひとは、疑いなければ正定聚に住することにて候ふなり。さればこそ愚痴無智の人も、おわりもめでたく候へ。如来の御はからいにて往生するよし、ひとびとに申され候いける、すこしもたがわず候ふなり。』

　右(上)は、正元元年から文応元年にかけて、全国的な大飢饉と悪疫におそわれ、死者がはなはだ多かったようです。その悲惨な姿に動揺する人たちに送られたお手紙で、信心の行者は、臨終の善悪にかかわらず救われると説かれています。
　当時の人も、科学的な思考に統御された現代人にあっても、変わらぬこの世のありさまは「諸行無常」（万物は常に変化して少しもとどまらないこと。）と「諸法無我」（いかなる存在も永遠不変の実体を有しないこと。）の真理です。それをしっかりと認識できずに絶えず人間の見方考え方を優先する領域から出られないところに私たちの大きな動揺が生じます。
　一寸先を見通せないこの私に執着して、人間の考えの領域で過ごす限り、私の迷いと苦しみはどこまでも続いていきます。
　人間の領域とは、何でも対象とするものを分けて考えどちらかを選択する思考です。多少、自他、善悪といった分別する心の領域から出られないのが人間の理性です。常に色眼鏡を通してしか見られない自己中心の見方です。
　さとりの領域とはそうした見方を超えてすべては一つであると知ることです。それを「一如（いちにょ）」と言いますが、一は絶対不二のことで、さとりの智慧によってとらえられたあり方で、すべての存在の本性が、あらゆる差別の相を超えた絶対の一であることをいいます。だから生も死も一つの世界であり、分断した世界ではありません。
　浄土真宗の信心を死後浄土に往く期待のように理解している人がおりますが、往生浄土は決まったということは、とりもなおさずこの現世が明るくなったいうことなのです。浄土は明るいけれども、この世にいる間はまだ明るくないというのは、親鸞聖人が批判された過去の浄土教です。そうではなく、阿弥陀如来を信じた人は現世において正定聚(しょうじょうじゅ)に入ります。つまり仏にならせていただく身に、この世において定まるのです。人は死に臨むときに仏さまが迎えに来る「来迎」を期待するというのは「いまだ真実の信心をえざるがゆえなり」と、聖人は批判されています。
　どこまでも自分自身の考え(領域)に固執して何とかそこに落ち着こうとするのは他人事のことではありませんね。「大往生」とか、「安らかに息を引き取った」などの言葉が口をついて出てくるのも如来さまの「大慈悲心」の領域に目覚められない表れです。親鸞聖人のお手紙には、続けて法然さまの「浄土宗の人は愚者になりて往生す」と、したためておられます。「愚者」とは、自らの愚かさ、罪深さに自力が打ち砕かれたところに仰がれる救い(往生)です。
　以前、聞いた地方のあるご住職の話です。葬場勤行の折のお経は「正信偈」で、「帰命無量寿如来で始まり〜超発希有大弘誓」でいったん声を切ります。そして一呼吸の後、導師が「五劫思惟之攝受」と声を高く発するところなのですが、いつもそのご住職は、ここにくると感極まって声がかすれてしまい、その後の声が出なくなるのだそうです。列集の僧侶はそれを心得ていて「重誓名声聞十万」と声を続けるとのことです。
　この救われ難き私一人のために、「はかり知れない時をかけて如来の思案がめぐらされたのだ！」といただいた感歎の極まりの姿と言えましょう。お経は常に新鮮なのです。

「アトピー性皮膚炎治療薬デュピクセントのインパクト」という題で記事を書いたのが、2021年3月でした。
それからのデュピクセントの皮膚科における重要性、浸透性はまさに快進撃ともいえるような目覚ましさに思われます。
　いきなり下世話な言い方で恐縮ですが、デュピクセントの総売り上げは1000億円に迫り、単一薬剤の売り上げで第４位につけたとのことです。（不確実情報なので弱冠の誤りがあるかもしれませんが、・・・）上位には現代日本人の最も脅威となる悪性腫瘍に対する薬剤がズラーと並びます。その中にあって抗アレルギー剤がその一角を占めるのは異例のことだとのことです。（全世界的には糖尿病薬が上位を占めるそうですが。）
前年度は第１０位とありましたので、売り上げ高が顕著に伸びていることがわかります。
アレルギー性疾患における効能・効果の範囲も広く、アトピー性皮膚炎をはじめ気管支喘息、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎をはじめとし、皮膚科領域での適応疾患の追加・拡大が相次いでみられます。
結節性痒疹・特発性の慢性蕁麻疹にも適応が拡大されましたが、研究上ながら水疱性類天疱瘡や遺伝性角化症の一部にも有効性が示されているとのことで期待が持てます。
その中で、やはり最も患者数が多く、長年患者も医師も治療に難渋し悩まされてきた小児から成人までの難治性アトピー性皮膚炎治療はデュピクセントの登場によってドラマチックその治療概念を一変させました。最近それらを総括するような全国講演会がありましたので、それについてとりあげてみたいと思います。

（１）Dupixent Professional Forum　2024.11.24
2018年4月承認後６年を経過したデュピルマブによるアトピー性皮膚炎の開業医向けの全国講演会
2024.11.24 東京で現地参加
特別講演として上出良一先生の「アトピー性皮膚炎の新治療戦略」があり、その後分科会（１ー３）が催されました。
（２）デュピクセント小児適応拡大１周年記念講演会　2024.12.01
Web参加

複数の講師の先生方が講演されましたので、全体像を示すことはできませんが、その中で気になった重要なポイントを箇条書きにしてみました。
(講師　敬称：　略）

（１）
（上出良一）
・最新の（2024年版）のアトピー性皮膚炎（AD:Atopic Dermatitis)のガイドラインで強調されていることは治療方針の説明・共有（SDM：shered decision making)の考えを取り入れて、患者主体の治療を行っていくことの重要性。
・デュピクセントは2018年4月に承認され、6年目を迎え実臨床においても有効性と安全性が検討されて、多数の難治性アトピー性皮膚炎患者を治すという夢に一歩近づいた。
・入口戦略として、早期介入を行って、アレルギー感作を予防し、ステロイドからの離脱を図り、自然寛解へと導いていく。それが困難な例では全身療法を行う。
・ADの全身治療薬として、JAK阻害薬やネモリズマブなど他の生物学的製剤もある。ただ、デュピクセントで長期寛解を維持できている患者さんは安定してTARCも低い。これは安定した寛解の指標となりうる。JAKではギザギザの上下動の多い不安定な動きになる。
・出口戦略として、デュピクセントなどで寛解に持ち込めた人をどのように「安定した寛解」を維持していくかは今後の問題だ。
・今でも脱ステロイドの患者さんがある。これらの人に対しては頭ごなしの否定はせずに傾聴的な問診が重要だ。これらの人は経験的に長期ステロイドを使用してきた患者さんよりデュピクセントによる治りが早い。脱ステロイドが無駄ではなかったんだよ、という肯定的なメッセージも必要だ。演者は定期的にアトピーカフェを開催し、ネット上からも参加を呼び掛けている。
・治りにくい人は好酸球の高い人、不安定な人。なぞの顔面紅斑の人。（3群に分けて考えている。１．ステロイド酒さの人、ダーモスコピーで判断。２．発赤、カサカサのある人、掻破していることが多い。３．デュピクセントによって紅斑がもたらされたかと思える人➡IL-13など他剤への切り替えを考慮する。）
（竹岡伸太郎）
・ADに対しては、まず外用療法をしっかり行うことが基本だが、それでも十分にコントロールできない例ではシクロスポリン、内服JAK阻害薬などの免疫抑制薬や光線療法、デュピクセントなどがある。シクロスポリンは使用期間の制限や副作用、また内服JAK阻害薬は安全性を担保するための検査が必須であり、クリニックでの長期使用には使いにくい。その点デュピクセントは重篤な副作用もなく、特別な内科的検査も必須ではなく、クリニックで使い易い薬剤だ。
・自施設で導入する、しないにかかわらず、デュピクセントなどの新たな治療があることを患者さんに伝えていきたい。看護師、事務、薬剤師の皆さんとともに体制を整えて導入した達成感は大きなものがある。
（米田明弘）
・AD治療において十分な外用療法、紫外線療法、シクロスポリン内服療法などを行ってもコントロールできない難治性の患者さんが一定数いて、この点が臨床的アンメットニーズのひとつであり、AD治療の限界点だった。これを超えることを可能にしたのがデュピクセントの登場だった。今までは難治性の患者さんは大学病院などへ紹介していたが、今ではクリニックでも十分にコントロールができるようになった。生物学的製剤というと基幹病院で使用するというイメージがあるが、デュピクセントは適正使用のもとクリニックでも安全に使用できる薬剤である。
（２）
（常深祐一郎）
・ADのガイドラインは2024年に新しく改訂されたが、治療目標（ゴール）は川島先生らが作成された当初からの「症状がないか、あっても軽微で、日常生活に支障がなく、薬物療法もあまり必要としない」と記載してあり、これは一貫して変更がない。
ただ、以前は治療方法が限られており、なかなかこの目標に到達できず、いってみれば努力目標だった。しかし、近年は各種外用薬（非ステロイド剤など）、各種全身治療薬（生物学的製剤、低分子治療薬など）が開発されてこの目標が現実に到達できるような時代になってきたことが大きな違いだ。
また、大きな違いは「疾患と治療目標（ゴール）の説明・共有という項目が追加された点で、いわゆるSDM（shared disease making)という概念が導入され、適当な治療や疾患概念の説明や患者教育を具体的に行い、それを患者と共有していく、という患者目線にたった治療の必要性をうたっている点だ。
またアトピー性皮膚炎の病態図において好塩基球が重要な働きを持つとして追加された。
・難治性のADの小児に対しても生後6か月からデュピクセントが使用できるようになり、患児のみならず、家族のQOLもあがった。治療を担当する医師もAD治療の成功体験を通して使命感、やる気を高めることができる。
・注射の打ち方一つとっても工夫が必要である。真摯に向き合って痛い注射だけど頑張ったね、と褒める、シールをあげる、など工夫して治療している。
急に動かれて危なくないように座らせて大腿の上から下方へ垂直にできるだけゆっくり打つ。
（福家辰樹）
・治療の早期介入によって食物アレルギー、AD、喘息、花粉症、鼻炎などのアレルギーマーチを抑制していくことが重要だ。
・デュピクセント治療によって確実にIgEが下がっていく。
（工藤恭子）
小児への注射の打ち方の工夫として、ペンレスを使用、プニュプニュで軽く冷却して行う。ペンよりシリンジの方が（調節し易く？）打ちやすい。
小児の皮膚は薄いのでそのまま指で挟んで摘まみ上げると打ちにくい、周りの皮膚を寄せるようにして厚みを作るとよい。シリンジは早く打ったほうがよい。

・注射の方法は各担当医が個々の患者さんと相談しながらやりやすい方法を工夫していくのがいいのかな、と感じました。
・寛解した後の出口戦略は？との質問には、寛解が得られて調子よければ、徐々に注射間隔をあけていく、との回答でしたが、なかなか統一したコンセンサスは得られていないような印象を受けました。

まだまだ究極の治療ゴールには至っていないものの、デュピクセントの登場によってアトピー性皮膚炎の治療は確実にブレイクスルーを遂げてきていると感じました。

従来の病名では、水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症(Bullous congenital ichthyosiform erythroderma:BCIE)とよばれていました。
2009年の新分類では、（１）表皮融解性魚鱗癬(epidermolytic ichthyosis)と（２）軽症型(Siemens型）の表在性表皮融解性魚鱗癬（superficial epidermolytic ichthyosis)に分けられています。
いずれも、細胞骨格を形成するケラチン遺伝子の変異が原因となって生じます。

（１）表皮融解性魚鱗癬
常染色体顕性（優性）遺伝で罹患率は１人/10万～20万人。ケラチン１またはケラチン10の遺伝子変異によって発症します。（稀に潜性（劣性）遺伝の報告あり）
出生時より全身に潮紅がみられ、水疱、びらん形成を反復し、次第に鱗屑が厚くなってきます。臨床症状はあたかもSSSS（stafilococcal scalded skin syndrome)と類似することがあります。学童期より厚い角化は固定し全身におよび、紅皮症状態は継続しますが、水疱形成は次第に軽快してきます。関節屈面では洗濯板状・煉瓦状になります。ケラチン1変異例では掌蹠に高度の角化をきたし、ケラチン10変異例では掌蹠の角化はほぼみられません。重症例では特有の臭気がみられます。毛・歯はほぼ正常です。
稀に鱗屑を有する環状紅斑が体幹・四肢近位部に多発することがあります。
　ケラチン線維はⅠ型とⅡ型が特定のペアを組みヘテロダイマーを形成し、これが重合して成り立っていますが、角化細胞では基底層ではK5/14を発現していますが、有棘層に分化・移動するとK5/14の発現はなくなり、代わってK1/10が発現します。本症ではK1,K10のいずれかの遺伝子の変異によって発症しますが、遺伝子変異は主に点突然変異でK1のロッドドメインのカルボキシル基末端、K10のアミノ基末端で生じるとされます。
　病理組織では、著明な表皮肥厚と過角化がみられます。有棘層上層から顆粒層にかけて表皮細胞の細胞質内の核周囲に空胞と粗大なケラトヒアリン顆粒が認められます。（顆粒変性granular degeneration)、表皮内水疱を形成します。(epidermolytic hyperkeratosis)。顆粒層は肥厚します。真皮上層では慢性の炎症細胞浸潤を認めます。
電顕ではトノフィラメントの過形成や未熟なケラトヒアリン顆粒の凝集塊（clumped keratin filaments)を認めます。

（２）表在型表皮融解性魚鱗癬
（１）よりも軽症な型で、主にケラチン２eの遺伝子変異が病因となります。ケラチン２eは表皮上層のみで発現するために病変は表皮上層に限局するために（１）と比較すると潮紅、鱗屑、水疱のいずれもが軽症となります。幼少時期では四肢を中心に水疱形成と角層剥離（軽い外力で脱皮（molting phenomenon)をきたし成人期では四肢屈側に角化局面がみられます。

根本的な治療方法はなく、対症療法や生活指導が中心となります。角質溶解剤、保湿剤、ビタミンD3軟膏の外用を主体とし、重症例ではレチノイドの全身療法も行われています。魚鱗癬を専門とする医療機関へのコンサルトが必要となります。

参考文献

皮膚科学　第11版　編集　大塚藤男　藤本　学　原著　上野賢一　金芳堂　京都　2022
大塚藤男　15章　角化症　pp341-377

標準皮膚科学　第11版　監修　岩月啓氏　編集　照井　正・石河　晃
秋山真志　第18章　角化症　pp271-285

皮膚疾患　最新の治療　2023-2024 編集　高橋　健造　佐伯秀久　南江堂　東京　2022
須賀　康　XIV　角化症　１　魚鱗癬　pp167-168