月: 2020年8月

水疱性類天疱瘡（Bollous pemphigoid:BP)は高に齢者に好発し、全身に痒みの強い紅斑と水疱を生じる自己免疫性水疱症です。その病理は表皮下水疱ができることで、病態は表皮真皮接着構造であるヘミデスモゾームの構造分子の一つである17型コラーゲン（別名BP180)やBP230に対する自己抗体によって発症することが明らかにされています。
一般的に抗BP180抗体として測定されているのは、17型コラーゲンの細胞膜を貫通して細胞外の膜近傍にあるNC16Aドメイン（77アミノ酸）にある自己抗体です。
まれに血清中抗BP180抗体陰性のBPがみられますが、蛍光抗体直接法では、基底膜にIgGもしくはC3が陽性で、１M食塩水剥離皮膚でも表皮側に陽性になればBPと診断します。このような例では、しばしば17型コラーゲンの細胞外領域に結合する自己抗体が検出されます。以前はウエスタンブロッティングで診断されていましたが、2016年この領域に対する自己抗体を検出できるELISA法が北海道大学皮膚科で開発されました（細胞外ドメイン、1497アミノ酸（全長BP180ELISA)）。
2009年発売後、糖尿病治療薬のジペプチジルペプチダーゼー４(DPP-4)阻害薬（グリプチン製剤）内服中に発症したBPの報告が相ついでいます。
これらの例では抗BP180抗体のNC16Aドメインには陰性ながら、細胞外ドメイン（全長BP180ELISA)に陽性の例が多くみられるのです。
ではDPP-4とは何か、何故DPP-4阻害薬が糖尿病に効くのか、について簡単にみてみます。食事により血糖値が上昇すると、腸からインクレチンという消化管ホルモンが分泌され、膵臓のβ細胞に作用してインスリンが分泌され血糖値が低下します。しかしこれは血液中でその分解酵素であるDDP-4によって速やかに分解されてしまいます。
そこでDDP-4阻害薬が２型糖尿病の治療薬として開発されました。
このように糖尿病治療薬（DPP-4阻害薬）によって特徴的なBPが発症することが解ってきましたので、通常型BPと対比しながらDPP-4iBPの特徴をみていきたいと思います。

DDP-4iBP(DDP-4関連水疱性類天疱瘡）の特徴は下記のようです。
・紅斑に乏しく、弛緩性水疱、血水疱、色素脱失、瘢痕、稗粒腫が多い。
・形が円形でなく、幾何学的で外力の影響を受けたような皮疹が多い。
・高齢者の男性に多いがその理由は不明。
・内服期間：1~48か月とかなり長期間服用後に発生する例もある。
・薬剤中止後も再燃するケースがある。
・薬剤によって発症頻度が異なる。ビルダグリプチン＞テネリグリプチン＞リナグリプチン＞シタグリプチン（ジャヌビア）。アロ、アナは低い。
ただ、内服凡そ1000人に1人が発症するので、全ての患者に発症するわけではない。
推定：　本邦　230万人内服。全長BP180ELISA陽性25万人　1/125➡BP約2000人
・抗BP180抗体で、NC16Aドメインに対する抗体は陰性か低値、一方細胞外全長BP180ドメインに対する抗体は陽性。
・エピトープスプレディングという現象があり、当初全長BP180抗体のみ陽性だったものが後にNC16Aに陽性になるケースがある。臨床的にも紅斑を伴う型に変化する例もある。BP発症前のグリプチン製剤を内服している糖尿病患者では10%程度は既に全長BP180への抗体が陽性であるとの報告もある。従って全長BP180抗体はBP発症リスクへのバイオマーカーになりうる。
・抗BP230抗体陽性例は少ない。
・IgG1クラス自己抗体が多く補体活性化を伴う。（←　炎症に乏しい所見と相反）
・DPP-4はT細胞表面抗原CD26分子の先端に２量体として存在するセリンプロテアーゼであり、多くの免疫細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、表皮細胞にも発現している。従ってこの阻害薬は免疫系も含め様々な細胞に影響を及ぼし、抗原性を増強する可能性が考えられている。
・抗BP180(NC16A)抗体陽性で糖尿病でグリプチン製剤を内服している例もある。このような例ではBPそのものか、DPP-4iBPかはわからない。エピトープスプレディングの結果かもしれない。
・特定のHLAをもった人（HLA-DQB1*03:01)ではDPP-4iBPを発症するリスクが高い。
・さらにある種の要因（ある物質への曝露、環境要因、熱傷、蜂窩織炎、疥癬など）が加わることによって発症し易くなる。

西江　渉　第83回東京・東部SY2-2 の教育講演の内容をまとめてみました。

参考文献
青山　裕美　DPP-4阻害薬内服患者に生じる薬剤関連水疱性類天疱瘡　皮膚病診療：38(10);964~970,2016

類天疱瘡の治療をガイドラインを基にまとめてみました。
日本皮膚科学会ガイドライン
類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）診療ガイドライン
類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）診療ガイドライン作成委員会
日皮会誌：127(7),1483-1521, 2017（平成29）

【治療概要】
基本的には天疱瘡の治療戦略と相同です。診断を早期につけて（除外診断をしっかり行う）、ステロイド剤による初期導入治療を十分に行う、地固め療法のあと、維持療法を行い、第１のゴールともいえるPSL 0.2mg/Kg/日≒10mg(50-60Kg)を目指す。最終的には無治療での完全寛解を目指すということになります。
尋常性天疱瘡より治療への反応性がよく、コントロールし易い例もありますが、高齢者に多く、時に治療に抵抗する例もみられます。
軽症ではPSL 0.2-0.3mg/kg/日でも可ですが、中等症、重症になるとPSL 0.5-1mg/Kg/日が必要になってきます。
治療の主体はステロイド内服ですが、テトラサイクリン（あるいはミノサイクリン）とニコチン酸アミドの併用内服やドキシサイクリン内服が奏功する例もあり、またストロンゲストクラスのステロイド外用、DDS内服が奏功することもあります。
ただ、重症例の中には治療抵抗性の場合もあり、その際はステロイド内服に加えてさらに、ステロイドパルス療法、アザチオプリンなどの各種免疫抑制剤、血漿交換療法、大量ガンマグロブリン療法(IVIG)療法などを併用します。国外ではリツキシマブ（抗CD20抗体）が有効とする報告もありますが、国内ではまだ治験段階です。将来的には抗原特異的B細胞に的を絞ったCAART療法（天疱瘡）なども研究されています。また血中からの抗体除去、、分子標的薬、サイトカイン抗体製剤、補体活性化経路阻害剤などの研究も進められているようです。
治療の効果、再発の予想はなかなか困難で、3~4割は再発するとされていますが、治療初期にBP180 ELISA値の高い例、また維持療法後でもBP180値の高止まりする例、DIF陽性例、認知症例では再発率が高いとされています。

【各疾患の治療】
個別の治療を見ていきます。
[類天疱瘡　Bullous Pemphigoid:BP]
まず、診断を確定した後、BPDAI(Bullous Pemphigoid Disease Area Index)を基に重症度に応じて治療を選択する。
A.軽症例
１）局所外用療法・・・ストロンゲスト・ベリーストロングのステロイド外用剤の塗布。創保護、感染予防のために抗生剤含有軟膏、亜鉛華単軟膏の貼付も併用する。
２）テトラサイクリン（ミノサイクリン）・ニコチン酸アミド併用内服療法・・・
TC 500~2000mg、MC 100~200mg/日とニコチン酸アミド500~2000mg/日　併用
ステロイド外用を併用するのが一般的。ミノサイクリンの色素沈着、間質性肺炎に注意
３）DDS（ダプソン）内服療法・・・DDS 25~100mg/日内服。ステロイド外用、内服を併用することが一般的。肝機能障害、DDS症候群などに注意。
４）ステロイド内服療法・・・軽症例に対してはプレドニゾロン(PSL)0.2~0.3mg/Kg/日程度で開始、2~4週で水疱、びらんがなくなったら1，2か月ごとにPSL1~3mg/日の減量をめざす。第１目標はPSL 0.2mg/Kg/日以下。最終的にはそれ以下、或いは内服中止での寛解を目指す。
PSL治療開始前に糖尿病、高血圧、消化性潰瘍、感染症（結核、肝炎他）などの合併症の検索を行うこと。骨粗鬆症（ビスフォスフォネート使用前の歯科のチェック）、ニューモシスチス肺炎予防の併用を考慮すること。
５）強力ステロイド全身外用療法・・・デルモベート1回10g、1日2回の外用が奏功するとされるが、糖尿病、感染症、皮膚萎縮などの副作用を来しやすい。
B.中等症、重症および難治例
１）ステロイド内服療法
PSL0.5~1mg/Kg/日を投与する。局所療法も併用する。
PSL減量前期・・・PSL 1mg~0.3mg/Kg/日までは1，2週ごとに5~10mg/日の減量
PSL減量後期・・・PSL 0.3mg/Kg/日以下では１，２か月ことに1~3mg/日の減量
第１目標はPSL 0.2mg/Kg/日。最終的にはそれ以下、或いは内服中止での完全寛解を目指す。ステロイドの投与量の重症度に基づいたエビデンスは乏しく、経験によるところが大きい。
PSL治療開始前に糖尿病、高血圧、消化性潰瘍、感染症（結核、肝炎他）などの合併症の検索を行うこと。骨粗鬆症（ビスフォスフォネート使用前の歯科のチェック）、ニューモシスチス肺炎予防の併用を考慮すること。
２）免疫抑制剤・・・ステロイド剤の早期減量、再発防止効果を期待、効果発現は遅い。それぞれの薬剤で副作用、併用禁忌薬があるので注意を要する。
・アザチオプリン・・・50~150mg/日
・ミゾリビン・・・150mg/日
・シクロフォスファミド・・・50~100mg/日
・シクロスポリン・・・3~5mg/Kg/日
・ミコフェノール酸モフェチル・・・40mg/Kg/日（通常2g/日）
・メトトレキサート・・・2.5~7.5mg/Kg/週
３）ステロイドパルス療法・・・メチルプレドニゾロン0.5~1g/日を日連続投与。
４）IVIG療法・・・400mg/Kg/日を5日連日点滴静注する。血漿交換療法のあとに行う。
Neonatal Fc receptor(FcRn)の飽和によりIgGのリサイクルが起こらなくなる、サイトカインの調節、BO180抗体に対する抗体、FcγRに対する調整などの機序が考えられている。
５）血漿交換療法・・・難治性のもの、ステロイド大量療法ができない例に限り適応となる。単純血漿交換(PE)、あるいは二重濾過血漿交換療法(DFPP)がある。通常2~3回/週行う。PEの方が原因物質の処理能力は高いが、凝固因子やアルブミンの低下を来しやすく補充が必要。
６）シクロフォスファミドパルス療法・・・ステロイド剤、免疫抑制剤のみでは十分な効果がない場合に適応となる。500~1000mg/m2静注する。繰り返す場合は4週間おきに施行する。3か月から半年程度。骨髄抑制、出血性膀胱炎、肝障害、発癌のリスクがあり総量12gを越えないようにする。
７）リツキシマブ（抗CD20抗体）・・・海外では難治性の例に使用され、良好な成績が報告されているが本邦ではまだ治験段階である。
８）テトラサイクリン・ニコチン酸併用
９）DDS内服
１０）強力ステロイド全身外用・・・これらは有効との報告はあるが重症例での適応は少ない。
🔷病勢はBPDAIによって行う。IgGの血中半減期は3週間あるためBP180の血清抗体価（ELISA法、あるいはCLEIA法）の変動は当初は病勢とずれがある。
再発（月に3個以上の新生疹、10cmより大きい新生疹、また既存病変の拡大）時はステロイド剤を1.5~2倍、あるいは治療初期導入期に準じて増量する。
[粘膜類天疱瘡　Mucous membrane pemphigoid:MMP]
粘膜部のみに病変を認めることもあるので、専門医による正確な診断が特に必須。また眼、食道などの重篤な後遺症を残すことがあるので適切な治療が必須。
低リスク群と高リスク群に分けて治療方針をきめる。眼科、耳鼻科、歯科、内かなどとの連携が必要になってくる。
治療はおおよそ、類天疱瘡の治療指針に準じる。粘膜類天疱瘡では病勢を反映する血中抗体価測定法はないためにびらん、水疱の新生がなくなれば臨床症状を目安に治療薬の減量を進めていく。
[後天性表皮水疱症　Epidermolysis bullosa acquisita:EBA]
通常の検査では水疱性類天疱瘡（BP)との鑑別が困難であり、BPと比べて難治性で慢性の経過をとることが多い。症例数も少なく専門医による診断、適切な治療を要する。
全体として治療はBPに準ずる。ただしBPと異なる点は１）EBAではコルヒチンが使用されること、DDSが奏功する例があること（保険適用外）。　２）テトラサイクリン・ニコチン酸アミド併用療法はほとんどない。　３）強力ステロイド全身外用療法はほとんどエビデンスがない。
軽症例ではBPと同様に局所外用療法も可能であるが、軽快しない例では速やかに専門医療機関に紹介すべきである。重症度によって治療方針が異なるために、重症度判定を正確に行う必要がある。
EBAの再燃の国際基準はないので、BPに準じて判断される。

参考資料

古賀　浩嗣　第83回東京・東部支部学会SY2-3 自己免疫性水疱症の治療戦略

類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）診療ガイドラインを基に基本事項をまとめてみました。

類天疱瘡群は表皮基底膜部に自己抗体が沈着して表皮下水疱を形成する水疱症です。
大きく類天疱瘡と後天性表皮水疱症に分けられます。また類天疱瘡は主な亜型として、水疱性類天疱瘡（主に皮膚に症状）と粘膜類天疱瘡（主に粘膜に症状）に分類されます。
この群の水疱のでき方の特徴は天疱瘡が弛緩性水疱を作り、すぐに破れやすいのに比べて、表皮下に割れ目ができるので水疱蓋は厚く、緊満性で天疱瘡に比べると破れにくい点にあります。従ってニコルスキー現象（擦って皮膚が剥がれ、びらんを生じる現象）は一般的に陰性です。
表皮基底膜部の構造は表皮細胞間よりも複雑で、多くの構造物、蛋白質が関与しています。したがって各々の標的抗原によって疾患亜型が異なっており、ななかな理解するのも難しいです。（また言葉で説明するのは難しく、百聞は一見に如かず、です。）
表皮基底膜付近の構造、構成分子はその道の専門家で「あたらしい皮膚科学」の著者である清水　宏　先生の教科書に明快に解説してありますので図を拝借してみます。引用を断ってはいませんが、この本はインターネットでも公開されていますので誰でもアクセスすればみることができます。ここに記されている構造蛋白質が標的抗原となって水疱を形成します。

表皮基底膜部の構造、構成蛋白は上記の様ですが、水疱性類天疱瘡患者抗体の主な標的蛋白はヘミデスモゾーム構成分子であるBP180（17型コラーゲン）とBP230です。BP180蛋白は膜貫通性蛋白であり透明体を貫通してヘミデスモゾームと基底板を直結しています。BP230は基底細胞内にある裏打ち蛋白でケラチンと結びついています。ラミニン332はⅣ型コラーゲンなどと共に基底板の構成蛋白で、α6、β4インテグリンを受け止めています。基底板の下にはⅦ型コラーゲンで形成される係留線維が半弧状にフックのように存在し、真皮のコラーゲンと基底板を強固に結合しています。これが後天性表皮水疱症の抗原となります。
【水疱性類天疱瘡】
🔷臨床症状・・・全身に多発するかゆみを伴う浮腫性紅斑・緊満性水疱・びらんが特徴。ニコルスキー現象は一般的には陰性。時に口腔粘膜病変を生じるが、ほとんどが皮膚病変なので粘膜病変を認めた場合は後に挙げる亜型を考える。血中の好酸球やIgEの高値の例が多いが病勢との相関ははっきりしない。
🔷最も多い自己免疫水疱症で尋常性天疱瘡の約1.3倍以上。また年齢的にはより高齢者の60-70歳代の例が多い。ただ稀には若年者、小児例や妊娠に伴う例もある。
🔷近年神経疾患（脳梗塞、認知症、パーキンソン病、てんかんなど）の合併率が高いとの報告が相ついでいるが因果関係など詳細は不明である。
🔷薬剤との関係も知られており、降圧剤、利尿剤（特にフロセミド）、抗生剤などとの相関が報告されている。近年、糖尿病治療薬のDPP-4(Dipeptidyl Peptidase-4)阻害薬内服との関連の報告が増加している（詳細は別項で）。
🔷悪性腫瘍との関連・・・同症では悪性腫瘍との関連があるとする報告が多いが、有意な関連はないとの報告もある。また血液系悪性腫瘍との合併率が高いとする報告もある。悪性腫瘍の治療後に水疱性天疱瘡の皮疹が軽快する例もあることから、難治例、高齢者においては悪性腫瘍の検索が推奨される。
🔷病態生理、病理所見・・・IgG自己抗体が表皮基底膜部に沈着する。標的抗原はヘミデスモゾーム構成蛋白であるBP180(COL17)とBP230である。BP180は膜貫通蛋白で、BP230は細胞内接着板蛋白である。主にBP180のNC16a領域（基底細胞の細胞膜に最も近い細胞外領域）に存在するエピトープに対する抗体が病原性を有すると考えられている。
水疱ができる機序は、抗体が抗原に結合した後、補体活性化を介して炎症細胞が局所に集まり、蛋白分解酵素により水疱が形成されるという考えの他に、抗体が抗原に結合することによって抗原が基底細胞内に引き込まれ、基底膜部の接着性がぜい弱化するという考えもある。抗BP230抗体の病原性の詳細は不明である。
またIgE自己抗体が基底膜部に検出され、膨疹や紅斑の程度と相関があるとの報告があるが機序の詳細は不明である。
🔷診断
・病理組織所見では表皮下水疱と水疱内および真皮の炎症細胞浸潤を認める。
・蛍光抗体直接法で表皮基底膜部へのIgGや補体の線状沈着を認め最も感度の高い検査法。
・蛍光抗体間接法で血中IgG抗表皮基底膜部自己抗体を検出する。１M食塩水剥離皮膚の表皮側に反応する。(1mol食塩水に正常皮膚を2日浸す、塩割りともいう。第70回中部学会　教育講演よりーー立石　千晴）
・ELISA(CLEIA)法でBP180,BP230分子に対する血中抗体を検出する。病勢に比例する例が多く診断のみならず治療にも有用であるが、感度、特異度は100%ではないのでこれのみでは診断できない。
・免疫ブロット法でBP180とBP230に様々なパターンの反応がみられる。
🔷治療
早期診断、初期治療が重要である。一般に尋常性天疱瘡よりもステロイドに対する反応は良好であるが、一部では難治である。（詳細は別項で）
【粘膜類天疱瘡】
🔷臨床症状
BP180(COL17)やラミニン332などの表皮基底膜部抗原に対する自己抗体（主にIgG)により、表皮下水疱やびらんが粘膜優位に生じる水疱症である。臨床的には主に歯肉などの口腔粘膜や眼粘膜にびらん性病変を生じ、治癒後に瘢痕を残すことがある。その他外陰部、肛門、鼻、咽頭、喉頭、食道などが侵されることもある。皮膚病変はあっても軽微である。
🔷疫学
比較的まれな疾患で水疱性類天疱瘡よりやや若年で発症する。しかし軽微なものは単なる口内炎、眼疾患として見過ごされている例もありうる。
🔷悪性腫瘍との関連
抗ラミニン332型の粘膜類天疱瘡では悪性腫瘍の発生率が高いとされているので注意が必要である。この型では固形癌も多く、眼、歯肉症状が多いとされる。
🔷病態生理、病理所見、診断
粘膜上皮下水疱を形成し、水疱性類天疱瘡より細胞浸潤が少ない。
・蛍光抗体直接法では粘膜上皮基底膜部にIgGやIgA、補体の線状沈着を認める。
・蛍光抗体間接法では血中に抗基底膜部抗体を検出するが抗体価が低いため検出率は低い。
・１M食塩水剥離皮膚を用いた蛍光抗体間接法で抗BP180型と抗ラミニン332型を簡易的に区別できる（食塩水中では透明層で皮膚は剥がれるために表皮側に反応すれば抗BP180型、真皮側に反応すれば抗ラミニン332型と判定できる）。
・正確にはBP180のC末端やラミニン332のリコンビナント蛋白を用いた免疫ブロット法が必要であるが実施できる医療機関は限られている。
・BP180NC16a領域のELISA(CLEIA)法では約半数が陽性となるが陰性でも否定はできない。
🔷治療
高リスク群と低リスク群に分けて治療方針が決められる（詳細は別項）。高リスク群に対しては尋常性天疱瘡の難治例と同様の対応がなされる。高リスク群では、重篤な眼病変による失明や食道病変による嚥下困難、喉頭病変による呼吸困難などが生じうる。
【後天性表皮水疱症】
🔷臨床症状
係留線維(anchoring fibril)の主成分であるⅦ型コラーゲンを標的とする表皮基底膜部自己免疫水疱症である。臨床的には肘や膝など外的刺激を受ける部分に水疱を繰り返して紅斑に乏しい非炎症型（古典型）と水疱性類天疱瘡に似た紅斑を伴った緊満性水疱を呈する炎症型に分けられる。前者が約1/3,後者が約2/3。上皮化後に瘢痕、稗粒腫を残す。爪の変形や萎縮、炎症後色素沈着、色素脱失を時に伴う。しばしば粘膜疹（口腔粘膜疹）を伴う。この両型は同一患者でも時期によって移行すること、同時に両者の病型を呈することがある。
🔷病態生理、病理所見、診断
・抗Ⅶ型コラーゲン抗体による自己免疫性水疱症である。
・病理組織学的に表皮下水疱を認める。
・蛍光抗体直接法では表皮基底膜部にIgGおよび補体の線状沈着を認める。
・蛍光抗体間接法では表皮基底膜部に対する血中自己抗体が証明される。１M食塩水剥離皮膚を基質とした蛍光抗体間接法では自己抗体は剥がれた皮膚の真皮側に反応する。
・免疫ブロット法では290kDaの蛋白（Ⅶ型コラーゲン）に対する自己抗体が検出される。
・Ⅶ型コラーゲンのNC1,NC2領域のリコンビナント蛋白を用いたELISA法が開発されて特異度も98%以上と高いが保険未収載である(2017年時点）。
🔷治療
症例数が少ないために、治療に関するエビデンスは少ない。水疱性類天疱瘡に類した治療が行われているが、治療反応性は低く、慢性に経過し瘢痕を残す例が多い。

日本皮膚科学会ガイドライン
類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）診療ガイドライン
類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）診療ガイドライン作成委員会　
日皮会誌:127(7),1483-1521,2017（平成29）