前回、全身性強皮症の診療ガイドラインのアウトラインを書きました。
全身、内臓疾患については、皮膚科は担当しないし、かなりのボリュームになりますので、内容については書かなかったのですが、たとえ皮膚科医であってもアウトラインは知っていた方がいいと思い、簡単に調べてみました。
専門外なので、的外れな記述もあるかもしれませんが、『全身性強皮症 Q＆A集』の内容からなるべく外れないように概略を書いてみました。(Q＆A集は強皮症患者会 Linkage から無料でダウンロードできます。）
１．皮膚
皮膚硬化は浮腫期➡硬化期➡萎縮期と推移する。
膠原線維が太く（膨化）、増える（増生）。硬化期では膠原線維が皮下組織と固く癒着して皮膚の動きは悪くなり、指で摘みあげにくくなる。萎縮期になると再び摘みあげられるなど症状は改善する。
屈曲拘縮、仮面様顔貌、開口障害、深い皺、陥凹を生じるようになる。胸部の拡張障害。
似たような症状を呈する疾患は数多く存在するので、鑑別をしっかりすること。（省略、詳細は本文を参照）。
mRSS(modified Rodman total skin thickness score)があり、全身の皮膚１７か所を０～３点で計測する。 合計（０～５１点）
１～９点 軽症 １０～１９点 中等症 ２０～２９点 重症 ３０点～ 最重症
びまん皮膚硬化型は６年以内に進行、７０％は３年以内に生じる。６年以降の悪化は稀。
皮膚硬化の範囲によって「びまん型」「限局型」に分けられる。
「限局性強皮症」は別疾患なので混同しないこと。種類、抗体の違いなどは、前回詳述したので省略。
発症初期で急速進行例はグルココルチコイド（ステロイド）内服が有効。プレドニン 20~30mg 2-4w, 2wごとに漸減 5mg/dayで維持。副作用として、腎クリーゼ、感染症、糖尿病、骨粗鬆症などに注意。
・ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト）・・・海外では中等度の皮膚硬化に対してMTXに次いで推奨。高度では第一選択肢。
・シクロホスファミド（エンドキサン）・・・1年後の皮膚硬化、間質性な肺疾患に有効。
・MTX（リウマトレックス）・・・海外では、早期例、中等度までの皮膚硬化に対して第一選択肢。ただ、間質性肺炎を誘発する恐れがあるため、副作用には注意。日本ではSScに対して保険適用はなし。
・CyA（ネオーラル）・・・効果ありとの報告あるが、小規模データ。腎クリーゼ、高血圧のリスクあり。タクロリムスも同様。
・リツキシマブ・・・皮膚硬化に有用で2021年から保険適用。間質性肺炎にも有効。
・トシリズマブ（抗IL-6受容体抗体製剤）・・・皮膚硬化への硬化は不明だが、間質性肺炎に有効。国内での保険適用はなし。
２．肺
間質性肺疾患はSSCの死因で最多。
診断は高分解能CT（High resolution CT:HRCT）で行う。スライスを減らすことで、検出感度を減らさずに放射線被ばくを減らすことができる。
・すりガラス陰影（淡い白い影）➡網状影（線状の影）➡蜂窩肺（小さな袋状の影）と推移する。（肺の繊維化が進むにつれて変化）
発症から5年以内は進行リスクが高い。6カ月ごとの検査。その後は1年ごとの評価。
多くはゆっくりと進行するが、13-15%では急速に進行する。（発症4，5年以内）。経過は多様。
男性、皮膚硬化の高度な例、短い罹病期間、逆流性食道炎などは高リスク。
CRP,IL-6,赤沈、血小板の増加は進行のバイオマーカー。
禁煙が必要。粉塵、アスベスト、シリカへの暴露を避ける。大気汚染、特にオゾンは重症度と相関。感染症の予防も大切。
＜治療＞
・シクロフォスファミド（CYC、エンドキサン)・・・最も古くから使用。経口、静注がある。
経口：1-2mg/日を12か月。間欠静注500-750mg/m2/回を1-3か月ごとに計6-12か月投与。（経口より総投与量を減らせる）。総投与量が増える（36g）と発癌リスク高いために長期投与には不向き。イムラン、セルセプトの維持療法へスイッチ。感染症、血液障害など多い。また無精子症、卵巣機能障害もあり。
・ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト）・・・保険適用あり（2024年）。近年使用頻度増加。1回250~1000mgを1日2回経口投与。上限 3000mg/日。催奇形性があり、妊婦には禁忌。長期投与が可能なのでエンドキサンの代替治療薬として多く使用。
・リツキサン：リツキシマブ（抗CD20 抗体薬）・・・末梢血中のB細胞を枯渇させる。375mg/m2を1週間間隔で4回点滴静注。6カ月に1回のサイクルで施行。2010年より欧米で使用される。HB肝炎ウイルス再活性化、進行性多巣性白質脳症などあり。（感染症に対する対策が必要）。進行した肺疾患には使用しないこと。
・アクテムラ（IL-6受容体に結合するヒト化モノクローナル抗体）・・・IL-6の細胞への刺激伝達を障害する。SScに対する保険適用はない。（2022申請中）。感染症をマスクするので注意。
・ニンテダニブNTB（オフェブ）・・・抗線維化薬。複数のチロシンキナーゼの伝達を阻害することによって線維化を抑制する。1回150mgを1日2回経口投与。75.7%に下痢の副作用あり。セルセプトとの相乗作用あり。保険適用あり。
補助療法として、在宅酸素療法、呼吸リハビリテーションを行う。
上記薬剤のうち、どの治療法が第一か、追加治療をどうするかについては現時点では明らかなエビデンスはない。ただ、オフェブは免疫抑制作用が少なく、抗線維化作用があるために併用可能な組み合わせが多い。
上記治療が無効な場合は自己末梢造血幹細胞移植(PBSCT)、肺移植なども考慮される。（両肺 55歳未満、 片肺 60歳未満）
３．消化管
食道下部の繊維化、神経節制御の異常などが原因で逆流性食道炎が起こる。
根治療法はなく対症療法となる。普段のケアが重要。・・・少量を小分けにして（1日5回）ゆっくり食べる。就寝前3，4時間は絶食。低残渣食。脂肪分、線維成分の多いもの、チョコレートなどは避ける。抗コリン薬、カルシウム拮抗薬なども注意を要する（消化管の蠕動を抑える）。低栄養、下痢など続くようなら、主治医と相談し栄養指導も必要。
・プリンペラン（メトクロプラミド、ドパミン遮断薬、コリン作動性）・・・上部消化管の蠕動を促進。BBBを通過するため錐体外路症状を起こす。
・ナウゼリン（ドンペリドン、ドパミン遮断薬）はBBBを通過しないために錐体外路症状を起こさない。
・ガスモチン（モザプリド、セロトニン受容体作動薬でプリンペランと同様の作用。錐体外路症状を起こさない。）
・PPI（プロトンポンプ阻害薬）が第一選択肢として推奨される。逆流性食道炎では胃酸の逆流による粘膜症状がある。ボノプラザン（タケキャブ）、ランソプラゾール（タケプロン）（ナウゼリンとの併用で効果増強）
・エリスロマイシンは蠕動運動の改善（モチリン作用）
Barret食道に注意する➡食道腺癌へのリスク、定期的な内視鏡検査が必要。
バルーン拡張術・・・上部消化管の通貨障害に対して薬物療法が無効であった場合。
４．腎臓
抗RNAポリメラーゼIII抗体陽性、高用量のステロイド使用（プレドニン15mg/日、6カ月以上）は強皮症腎クリーゼのリスクファクターとなる。
腎クリーゼは全体の８％程度。
＊2000年頃は線維化の治療のために高用量ステロイド治療が行われていた。
自覚症状は頭痛、めまい、浮腫、胸痛、腎性悪性高血圧症。レニンが過剰に産生されて、レニン活性、アンギオテンシンが上昇し、血清クレアチニンが上昇する。
半月体形成糸球体腎炎、ANCA血管炎、薬剤性腎障害（D-ぺニシラミン、タクロリムス、シクロスポリン）、糖尿病などにも注意する。
治療はACE阻害薬（カプトリルは即効性）
透析となる頻度は30－60％ 欧米 50％ 日本
５．心臓
＜心不全＞
線維化による拡張不全から心不全が生じる。
伝道障害
検査・・・BNP,NT-proBNP （心室から分泌されるたんぱく質、負荷がかかると分泌）
心エコー、MRI、心筋シンチ（60%で血流低下、早期診断に有用）
心不全に対しては一般的な治療薬を使用する
・ACE阻害薬、ARB（アンギオテンシンII受容体拮抗薬）
β阻害薬・・・レイノー症状を悪化させることがある
Ca拮抗薬
利尿薬
SGLT２阻害薬
＜冠動脈疾患＞
カテーテル
冠動脈バイパス
カテーテル アブレージョン
ペースメーカー
弁形成術、弁置換術 （TAVI)
６．肺高血圧症
肺では大循環と比較すると低い。
収縮期 15-30mgHg 拡張期 4-12mgHg
平均圧 25mgHgを肺高血圧症とする
肺高血圧症を理解するには高速道路を血管に例えれば理解し易い。各所の渋滞が高血圧に例えられる。
・高速道路・・・肺動脈
肺動脈性肺高血圧症
慢性血栓塞栓性肺高血圧症
・料金所・・・肺、その他の組織
肺疾患に伴う肺高血圧症
・一般道・・・肺静脈、左心房、左心室
左心室疾患に伴う肺高血圧症・・・それぞれの疾患に対する治療を行う。
その他の原因による肺高血圧症
＜ハイリスク群＞
抗セントロメア抗体、抗U3RNP抗体、抗U1RNP抗体（日本）陽性例
発症5－10年後に徐々に進行するが、比較的早期に発症する例もある。但し、早期発症例と遅発例で病型、自己抗体の分布差はない。
従って、年１回の定期スクリーニングが推奨される。
＜スクリーニング検査＞
XP
EKG
心エコー・・・早期発見に有用、運動負荷心エコー
肺血流シンチ
＜治療＞
肺血管拡張薬は大きく３種類に分けられる。
・エンドセリン受容体拮抗薬（内服）
ボセンタン（トラクリア）
アンブリセンタン（ヴォクブリス）
マシテンタン（オポスミット）
・一酸化窒素の経路に作用する薬（内服）
シルデナフィル（レパチオ）
タダラフィル（アトルシルカ）
リオシグアト（アデムパス）
・プロスタサイクリン系に作用する薬剤（内服、吸入、皮下、点滴静注）
内服：ベラプロスト（ドルナー、プロサイリン、ケアロードLA、ベラサスLA）、セレキシバグ（ウプトラピ）
吸入、皮下、点滴可 トレプロスチニル（トレプロスト）
点滴静注 エポプロステノール（フローラン）
軽症では１種類から開始、不十分なら作用の異なる薬剤を追加
中等症では最初から２剤
重症では最初から点滴静注
・支持療法・・・心臓の拍出力の低下では在宅酸素療法、心不全に対しては利尿剤、強心剤
・新規治療法
アクチビンシグナル伝達物質阻害剤：ソタテルセプト
血小板由来増殖因子受容体阻害薬：セラルチニブ
・肺移植
予後は70~90%(30日)、1年（60~90%)、3年(50~80%)とSSc以外の人とほぼ差が無い程度なので検討の余地はある。
但し適用は 片肺（60歳未満）、両肺（55歳未満）
逆流性食道炎は移植後誤嚥性肺炎のリスクとなり、腎毒性の強い免疫抑制剤の障害のリスクもある。
７．血管
症状
１．レイノー現象
２．爪上皮出血点
３．指尖潰瘍、指尖部陥凹性瘢痕、手指末節骨短縮・・・SScに特有で血流障害と創傷治癒障害を示している。肺高血圧症を合併していることが多い。
４．毛細血管拡張、顔、手、体幹の赤い斑点。斑状型、クモ状血管腫型、ＲＯＷ型などがある（lsSSc,抗セントロメア抗体多い）
５．皮膚石灰沈着
血管病変のリスク因子としては、抗Scl-70(トポイソメラーゼＩ）抗体陽性、男性、強い皮膚硬化、レイノーを含む若年での発症などが挙げられる。
レーザードップラー、サーモグラフィーで3か月以内の発症を予測することが可能
＜治療＞
大原則として、禁煙、局所の保湿、保温、ストレス、急激な気温の変化を避けるなど日常生活でのケアが重要である。
・カルシウム拮抗薬（ニフェジピン、アダラート）・・・レイノーのみに有効、血圧低下、ふらつき、胃逆流の悪化など注意
・抗血小板薬・・・
ベラプロストナトリウム（ドルナー、プロサイリン、ケアロード、ベラサス）
シロスタゾール（プレタール）
塩酸サルポグレラート（アンプラーク、ドルナーよりも有効）
プロスタグランジン製剤・・・アルプロスタジル、リプル、パルクス
・抗トロンビン薬（アルガトロバン：スロンノン、ノバスタン）
・エンドセリン受容体拮抗薬・・・ボセンタン：トラクリア、 アンブリセンタン：ヴォリブリス マシセンタン：オプスミット
ボセンタンは肝障害が30%に見られるために３か月間は密に肝機能をチェックすること。CyA,タクロリムス併用不可。妊娠では不可。
・ホスホジエステラーゼ5阻害薬・・・シルデナフィル：レバチオ タダラフィル：アドシルカ
・可溶性グアニルシクラーゼ刺激薬・・・リオシグアト：アデムバス
手術
・デブリドマンと植皮
・血管バイパス・・・限定的で、再度閉塞するリスクあり、最後の手段
・交感神経切除術/ブロック療法
・ボツリヌス毒素注射との併用で有効例はあるが、リスクあり、慎重に適応を判断するべき
外用薬・・・一般の創傷治療に用いられる薬剤。フィブラスト、プロスタンジン、ユーパスタ、アクトシンなど
・高酸素療法
・陰圧閉鎖療法
・間欠的空気圧迫療法
・硝酸グリセリン（ニトログリセリンテープ）貼付
・自己骨髄幹細胞移植
・石灰沈着に対しては、ワルファリン、塩酸ジルチアゼム（ヘルベッサー）、ミノサイクリン、コルヒチン、ビスフォスフォネート、チオ硫酸ナトリウム、ステロイド、リツキサンなどが用いられている。
他にCO2レーザー、体外衝撃波、パルス色素レーザー、ＩＰＬ など
８．関節、骨
骨量の減少、骨粗鬆症となり脆弱骨折を起こしやすくなる。
DXA（二重エネルギーX選吸収法）による腰椎と大腿骨近位部の測定を行う。骨密度の低下 27－53％
踵骨ＱＵＳ：踵部のエコーは簡便で被ばくもなく、有用
リスク因子として低ＢＭＩ，高齢、閉経後の女性。ステロイドの使用。吸収不良、低栄養によるビタミンＤの低下などがある。
対策としては
・カルシウムと天然型ＶＤ併用
・ビスホスホネート製剤（アレンドロネート、リセドロネート）
・PTH製剤（上記代替治療薬）
・抗RANKL抗体（デノスマブ：プラリア）
・抗スクレロスチン抗体（ロモゾスマブ：イベニティ）
・RA,SjSの合併がある。それに対して治療を行う。
・関節炎に対しては
非ステロイド性消炎鎮痛剤➡ＭＴＸ➡生物学的製剤（リツキシマブ、トシリズマブ）
トシリズマブは肺、RAに効果があり、米国では承認済みだが、日本ではRAのみ認可。
ステロイドは抗炎症作用はあるが、腎クリーゼを引き起こすために推奨されない。
９．リハビリテーション
早期がよいが、時期はいつでも可。
主治医の治療と平行して行う。
装具を使用することもある。
・横隔膜の腹式呼吸
・筋力運動は大切、インターバルトレーニングなど。
・Health Assesment Questionaire Disability Index:HAQ-DI 活用
０－３点（できるー全くできない）で評価
１０．小児
大人の基準を参考にする
「診断基準」は指定難病の公費負担対象者を抽出するためのもので早期診断には役立たない。
診断に迷うときは小児リウマチ医にコンサルト。
小児は全体の1～9％。（小児期に診断されたものを取るか、小児期から症状が現れ、大人になってから診断されたものを取るかによって異なる）
＜小児の特徴＞
・男児が多い
・びまん硬化型が多い
・抗Scl70（トポイソメラーゼＩ）抗体頻度が高い（日本）
・抗セントロメア抗体 頻度が低い
・血管障害の頻度が高い
・オーバーラップ症候群 20-30% DM>SLE
・死因は心疾患が最も多い 50% 心不全
特に筋炎を合併した例に多い SSc sine scleroderma
・予後不良群と長期生存グループの２型に別れる
＜治療＞
症例数が少ないためにケースバイケースとなることが多い。
2020年欧州の小児リウマチ医専門グループから１４の指針が出された。
１）活動期の皮膚硬化に対しては➡ステロイド、DMARD
２）ＭＴＸなどの免疫抑制剤は選択肢の一つ
３）ＭＴＸ効果不十分の時はミコフェノール酸モフェチル
４）心・肺症状に対しては➡シクロフォスファミドも選択肢の一つ、但し慎重に使用する。
５）手指の血流障害や傷に対しては➡イロプロストも選択肢の一つ、但し慎重に使用する。
６）NYHAII度の肺高血圧、難治性潰瘍に対しては➡ボセンタンも選択肢の一つ、但し慎重に使用する。
７）重症、難治例に対しては➡リツキシマブも選択肢の一つ、但し慎重に使用する。
８）免疫抑制剤でも進行する例に対しては➡自家幹細胞移植も考慮（日本では適用なし）
＜治療薬＞
１）副腎皮質ステロイド（グルココルチコイド）
筋炎、関節炎を合併した例
ＭＴＸとの併用が多い。
小児では腎クリーゼが少ないためにステロイドは使い易い。
使用量、期間に決まりはない。
２）メトトレキセート
欧州では早期から使用される（42-43%)
皮膚硬化に効果がある。
３）ミコフェノール酸モフェチル
皮膚硬化、間質性肺炎に効果。
４）シクロフォスファミド
ILDに対し使用。
但し、骨髄抑制、出血性膀胱炎、Na低下 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH)、性腺機能障害、発癌に注意。
５）イロプロスト
手指の腫脹、潰瘍に対して、点滴
６）ボセンタン
肺高血圧
シルデナフィル（1歳から） アンブリセンタン（8歳から） エポプロステノール
７）トシリズマブ
８）リツキシマブ
９）骨髄移植
自家幹細胞移植 同種細胞移植
＜小児期から大人への移行＞
・様々な取り組みがなされている
・移行期における診療科
病勢の強い科でみる
落ち着いていれば➡膠原病内科 あるいは 皮膚科
・経済的な支援
20歳までは小児慢性特定疾病の膠原病疾患群
それ以降は指定難病の重症度分類によって公費支援、身体障碍者手帳など支給