MTXの歴史

MTX(methotrexate)は古くて新しい薬です。その開発からの経過を大槻先生の原稿から抜粋して経年的に列記してみます。
大槻マミ太郎 皮膚科のMTXバイブル:旧薬誓書から新薬成書へ J Visual Dermatol 18:14-24,2019
大槻マミ太郎 MTXの七不思議、作用機序と用法の謎 J Visual Dermatol 18:26,2019
大槻マミ太郎 MTXとシクロスポリンの因縁の関係 J Visual Dermatol 18:35,2019
森田 薫、神田善伸 白血病、悪性リンパ腫におけるMTXの位置づけ J Visual Derrmatol 18:48-52,2019

【MTX関連の歴史】
1946年 類似薬のアミノプテリンが小児白血病に使用され、一時的な寛解をもたらした(Farber)。MTXはアミノプテリンにメチル基を導入したもので、より毒性が少ないことが後に判明(Smith)。
1947年 米国レダリー研究所で葉酸代謝拮抗薬として開発される。 
1951年 膠原繊維増殖抑制作用に注目したGubnerらは関節リウマチなどの関節炎に有効であることを報告。この中には乾癬性関節炎も含まれていた。
1953年 米国で発売。
1958年 悪性絨毛上皮腫に適応獲得。
その後乾癬や乾癬性関節炎にも広く使われるようになった。
1963年 日本でメソトレキセート2.5mg錠が白血病治療薬として発売。
1978年 本邦で大河原が乾癬におけるMTXガイドラインを報告したが、未承認薬であり、米国の肝生検ガイドラインなどに阻まれ、広くは敷衍しなかった。
1988年 抗リウマチ(RA)薬としてFDA承認。
その有効性、骨破壊進行抑制効果、生命予後の改善なども確認され、RA治療の第1選択薬となった。
1999年 国内でRA治療薬としてリウマトレックス(2mgカプセル)が発売。ただし使用上限は8mg/週であった。
2011年 公知申請が承認され、16mg/週まで拡大され、RA治療の第1選択薬となり、アンカードラッグとなっている。
2010年 乾癬に対して生物学的製剤が使用されるようになった。MTXとの併用のケースも増えてきた。
2014年 日本皮膚科学会から厚労省へMTX(リウマトレックス)の乾癬への適応拡大を求める要望書が提出。
2019年春 公知申請が承認され、リウマトレックスの乾癬への保険使用が可能になった。
【MTXの作用機序】
MTXは葉酸トランスポーター(reduced folate carrier:RFC) 葉酸受容体(folate receptor:FR)を介して細胞内に取り込まれ、主にジヒドロ葉酸還元酵素、チミジル酸シンターゼを阻害することによって葉酸代謝を抑制し、チミジル酸およびプリン合成、すなわち核酸合成を抑制することになり細胞の分化・増殖を抑制します。
白血病など抗がん剤としてのMTXの働きは上記により、細胞増殖が抑制され、アポトーシスによる細胞死が誘導されるということで問題ないように思われます。
しかしながら乾癬への効果は表皮細胞の増殖抑制をきたさない程度の極めて低用量でも明らかに認められることが分かっています。そうすると別の機序も働いているということになります。まだ完全には解明されてはいませんが、T,B細胞、マクロファージ、好中球、血管内皮細胞などに対する免疫抑制作用および抗炎症作用が考えられています。 
さらに最近ではアデノシンを介した免疫抑制作用がその主体ではないかとされてきています。
但し、乾癬そのもので多くの炎症物質が活性化しており、多様性もありアデノシンを介した経路もそのひとつにすぎないのではないかともされているそうです。
【乾癬に対するMTXの効果】
1965年にWeinsteinがトリチウムチミジンの取り込みを皮膚のオートラジオグラフィーで測定して(現在ならとてもできない放射線の実験と思われますが)、乾癬では表皮のターンオーバータイムが正常よりも極端に亢進し、短くなっていることを報告しました。(正常ヒト表皮では457時間、乾癬では37.5時間と計算)。
1971年 Weinsteinの法則を敷衍すれば、理論的には基底細胞の分裂を十分に抑制しうるMTX濃度を36時間(1日半)保てば、乾癬表皮の分裂細胞はほぼすべてMTXによってDNA合成障害を受けるが、正常表皮ではごく一部しかMTXのDNA合成阻害を受けないということになります。それ以来MTXの投与方法は36時間(12時間ごとに3回)投与する間歇投与法が確立されました。面白いことにcell cycleは短くはないはずですが、RAに対するMTXの投与法も乾癬での使用法が応用されて進化していきました。
先行したかに見える本邦でのMTXの乾癬への使用経験は長い間、RA治療の進歩に隠れて、日の目を見ずにいたことはすでに述べました。
ただ、MTXの作用機序としての細胞分裂周期の理論だけではもう説明がつかなくなっている時代ですので、今後さらに投与用量、間隔などは変わっていくかもしれません。

ここで一寸紛らわしいですが、メトトレキサートという名称とメソトレキセートという名称があります。
前者のメトトレキサートは一般名でメソトレキセートは商品名です。そして、リウマトレックスと同成分ながら乾癬、関節リウマチへの適応はありません。しかも薬価がかなり違います。
メソトレキセート(ファイザー) 2.5mg錠 35.9円
リウマトレックス(ファイザー)2mg錠  231.8円
一寸釈然としない感じですが、規則ですので乾癬にはリウマトレックスが適応になります。メソトレキセートでは適応外使用となり注意が必要です。
さらに、リウマトレックスはその強い副作用もあり、生物学的製剤との併用が多くなるために、皮膚科では使用可能医療機関はその効果、副作用のモニタリングに精通した生物学的製剤使用承認施設に限定されます。
われわれ開業医が使えないのは一寸残念ですが、安全な使用を考えれば妥当な措置かと思われます。しかし、将来バイオ世代のこれらの薬剤に精通した若いドクターが開業するようになってくれば状況は変わってくるかもしれません。

MTXの乾癬への使用の歴史において、特筆すべきものの一つに、乾癬の画期的な治療薬として登場したシクロスポリンとの関係、因縁があります。
そもそもシクロスポリンとは、ノルウェーの土壌の真菌から抽出された抗生物質でカルシニューリン阻害薬です。ヘルパーT細胞を介した免疫抑制作用を有するために臓器移植による拒絶反応の抑制や自己免疫疾患の治療に用いられています。
1972年に免疫抑制作用が発見され、1979年には乾癬にも有効であることが報告されました。
実は乾癬にシクロスポリンが効いたことが、乾癬が免疫が関与する疾患だと認識されるようになった先がけです。
腎移植、肝移植患者の中には乾癬を持った患者もいて、乾癬が劇的によくなったとの報告が相次ぎました。
そして肝移植の患者の中にはかなりの数のMTX投与後、その副作用によって肝硬変になった患者が含まれていました。肝硬変になり、乾癬の治療は中断、肝移植を余儀なくされた患者の乾癬が皮肉にも劇的によくなったのです。
このような経緯もあり、1980年代からは乾癬治療はシクロスポリンの時代に入っていき、MTXは乾癬への治療は低調になっていった経緯があります。

MTXの具体的な治療法、効果、副作用などについてはまた次回改めて書いてみたいと思います。